[发明专利]一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化工催化剂技术领域，具体涉及一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用，尤其在合成2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物中的应用。

背景技术

2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物如布洛芬、酮基布洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、萘普生等，在临床上广泛用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎，以及多种发热和疼痛症状的缓解。

在催化剂存在下，α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排是制备2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物的经典方法。Giordano用AgBF₄催化α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排反应，但AgBF₄价格昂贵，不适合工业化生产（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1982, 11，2575；Tetrahedron, 1982, 23, 1385）。有文献报道路易斯酸如无水ZnCl₂、ZnBr₂或SnCl₄等可催化α-卤代芳基缩酮的1, 2-芳基重排，但反应过程中有胶状黑色不溶物产生，分离操作较繁琐 (欧洲专利EP0035305、0034871、0163338；美国专利4414405；J. Org. Chem. 1983, 48, 4658；医药工业，1988，19, 483)。陈芬儿等（中国专利ZL00127293.4；中国医药工业杂志，1998, 29，531；华西药学杂志，1995, 10，129）、Piccolo（J. Org. Chem., 1987, 52, 10）及欧洲专利0174844描述用ZnO、ZnS或Zn(OH)₂催化这一重排反应，重排收率较高，但由于非均相催化剂存在，该反应需要较高温度，容易冲料，且产品质量较差。美国专利US4623736披露2-乙基己酸锌催化α-氯代对异丁苯基缩酮重排制备布洛芬，但这一反应条件苛刻，在几乎无溶剂存在下反应，产物是黑色油状物，质量较差。中国专利ZL92106667.8采用对甲苯磺酸锌或其与ZnO的混合物催化分子重排制备布洛芬，需140-150℃高温进行。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种2-芳基丙酸锌均相催化剂及其制备方法和应用，尤其该催化剂在合成2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物中的应用。

本发明提供的这类2-芳基丙酸锌催化剂，具有如下结构式之一种：

其中，R₁，R₂分别选自氢，C₁-C₄烷基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，苄基；R₁为邻、间、对位取代，单取代或多取代；R₂为C-5, 6, 7, 8位取代，单取代或多取代。

 本发明所述的这类2-芳基丙酸锌催化剂的合成路线如下：

具体步骤为：

(1) 在室温下，将碱土氢氧化物溶于C₁-C₄醇中，加入2-芳基丙酸，室温至100℃反应0.5-2 h，得2-芳基丙酸碱土盐溶液。所述的碱土氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，2-芳基丙酸与碱土氢氧化物的摩尔比为1:0.8—1:1.5。

(2) 在上述2-芳基丙酸碱土盐溶液中，加入锌盐或氧化锌，室温至100℃反应0.5-20 h，得2-芳基丙酸锌；所述锌盐为氯化锌、硫酸锌或醋酸锌；所述的锌盐或氧化锌，与2-芳基丙酸碱土盐的摩尔比为0.5:1- 0.5:1.2。

本发明较佳反应条件为：步骤(1)中，碱土氢氧化物为氢氧化钠，C₁-C₄醇为甲醇或乙醇，反应温度为45--55℃，反应时间为0.5-2 h，2-芳基丙酸、碱土氢氧化物的摩尔比为1:1—1:1.1。步骤(2) 中，所用的锌盐为醋酸锌，反应温度为50--80℃，反应时间为6-10 h，醋酸锌与2-芳基丙酸钠的摩尔比为0.5:1--0.5:1.1 。 

本发明所述的2-芳基丙酸锌催化剂可用于催化相应的α-卤代芳基缩酮（III）的1, 2-芳基重排反应。尤其是通过所述重排反应，催化合成2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。具体说来，2-芳基丙酸锌与α-卤代芳基缩酮在单一的或混合的芳香烃类溶剂中，80-160 ℃反应1-10 h。所述的芳香烃类溶剂为苯、单取代苯或多取代苯等。2-芳基丙酸锌催化剂与α-卤代芳基缩酮的摩尔比为0.01:1-0.5:1。