[发明专利]一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法领域。

背景技术

甾体激素是目前种类繁多、临床应用广泛的一种大类药物，而环氧黄体酮作为甾体激素药的药原体具有非常重要的药用价值，采用环氧黄体酮进行深加工所制备的醋酸强的松、布地奈德、醋酸泼尼松、甲基睾丸素、环米非司酮、雄烯二酮等激素类系列产品是世界仅次于抗生素类的第二大类药物。因此环氧黄体酮的生产及其加工具有极其显著的经济效益和极其广阔的发展前景。目前国内环氧黄体酮的传统生产工艺是将孕甾双烯醇酮半溶解在甲醇溶剂中，在碱性条件下，利用双氧水做氧化剂，进行氧桥反应，完成后将甲醇全部回收，换甲苯做溶剂在无水条件下，用异丙醇铝做催化剂，将环氧孕烯醇酮与环己酮进行沃氏氧化反应，经水汽冲馏蒸除溶剂后分离得粗品，后经溶剂重结晶得环氧黄体酮成品, 其中上述工艺所适用的沃氏氧化过程是一个可逆的平衡反应过程,增加反应物浓度减少沃氏氧化反应中的逆反应过程对提高环氧黄体酮成品纯度和收率具有极其重要的作用。上述环氧黄体酮的传统生产工艺因没有很好地解决增加反应物浓度减少沃氏氧化反应中的逆反应过程等技术难题，导致所制备的环氧黄体酮的成品无法达到高纯度及高收率的技术要求,目前国内制备HPLC测定含量超过99%的高纯度环氧黄体酮是通过降低收率多次重结晶的方法来实现的，生产成本高且浪费严重；收率超过80%的则采取降低环氧黄体酮纯度的方法来实现，环氧黄体酮HPLC测定含量低于98%，产品质量低劣无法满足高品质药物的制备要求。制备HPLC测定含量超过99%且收率超过80%的高纯度高收率的环氧黄体酮是目前急需克服的技术难题，解决此技术难题对于降低环氧黄体酮的生产成本、减少浪费及提高药品的品质具有极其重要的作用。

发明内容

本发明所要解决是提供一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法，通过改变沃氏氧化过程的反应条件来有效增加反应物浓度提高催化剂活性减少沃氏氧化过程中的逆反应过程来达到减少未完全反应氧桥物的作用、增加反应物浓度及将未完全反应的氧桥物分离纯化后重新进行沃氏氧化反应达到将未完全反应的氧桥物反应完全等作用,提高氧化反应条件来有效提高催化剂活性，使得上一批次所回收的甲醇及母液能用于下一批次的环氧黄体酮的制备过程中，达到循环利用及避免有效成分流失，使得环氧黄体酮的制备过程按批次循环流动生产，通过将上述反应过程相组合的技术方法提高环氧黄体酮成品的纯度及收率，经综合测定，每连续十批次的环氧黄体酮的HPLC平均测定含量能达到99%以上的同时平均收率达到80%以上,在有效提高环氧黄体酮成品质量同时提高了单位产量，减少原料浪费并满足了国内外对环氧黄体酮成品质量要求,同时提高了产品收率，取得较高的经济效益并满足了高品质药物制备过程中对原料药的高品质要求。

本发明为解决上述技术问题，采用的技术方案是：

一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法包括依顺序进行的如下步骤是：

步骤一、氧桥反应，将一定量的双氧水、双烯溶液和片碱溶液加入氧桥反应罐后进行氧桥反应制成氧桥液，氧桥反应的具体流程依顺序为：

1、事先开启冰机，将盐水池内盐水降温至-10℃；

2、双烯溶液的制备及加入过程：先向干净的氧桥反应罐内抽入一定量的甲醇，加入一定量的孕甾双烯醇酮搅拌均匀，在氧桥反应罐内制成双烯溶液；

其中为了清洗掉在制备及加入双烯溶液时沾附在罐内、罐壁，搅拌轴上的部分孕甾双烯醇酮，在双烯溶液的制备及加入过程中还包括清洗过程,具体过程是:用少量甲醇将罐内、罐壁，搅拌轴上沾附的孕甾双烯醇酮冲洗入双烯溶液，使得罐内、罐壁，搅拌轴上没有沾附孕甾双烯醇酮后盖上氧桥反应罐罐口，打开排空阀，开搅拌通入氮气保护； 

其中在上一批次环氧黄体酮制备过程中在步骤二中所回收套用的甲醇在本批次环氧黄体酮制备过程中用于制成双烯溶液。

3、双氧水、片碱溶液的加入过程采用分步匀速滴加工艺过程，具体过程依顺序是：

a) 、将预先抽入双氧水高位罐内占总量1/4的双氧水采用匀速滴加方式加入氧桥反应罐内，滴加时间控制在15-20分钟；

b)、将预先抽入碱液高位罐内占总量1/3的片碱溶液采用匀速滴加方式加入氧桥反应罐内，滴加时间控制在20-30分钟；

c)、将双氧水高位罐内剩余的双氧水匀速滴加入氧桥反应罐内，滴加时间控制在35-45分钟，滴加过程中氧桥反应罐内的控制温度为34℃，滴加完成后氧桥反应罐内的混合溶液为氧桥液；