[发明专利]一种舒巴坦制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种舒巴坦制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

舒巴坦，化学名称为：(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物；分子量：233.24；分子式：C₁₀H₁₁NO₅S，结构式为：

舒巴坦为人工合成的不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，本身的抗菌活性弱，略强于克拉维酸，单用时仅对淋球菌和不动杆菌属有杀菌作用。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌生产的绝大多数β-内酰胺酶有强大的抑制作用，但对金属β-内酰胺酶无效。舒巴坦与青霉素类或头孢菌素类药物联用，一般可以出现明显的协同作用，极大地提高了前两者的抗菌活性，也扩大了抗菌谱。

现有的舒巴坦的合成方法，主要是以6-APA为原料，先后经过双溴代、高锰酸钾氧化、锌粉或氢气/钯碳还原、精制等步骤制得舒巴坦，如路线1所示。

路线1

该合成路线中存在的不足有：（1）双溴代反应过程中，采用溴素作为反应原料，环境污染大、生产成本高；（2）生产过程中，双溴代物经常以固体形式制得，从而影响了产品的收率；（3）将氧化产物还原后，经常先制得舒巴坦的粗品，然后再经过精制得到质量较好的舒巴坦，步骤繁琐，并且影响产品的收率。

发明内容

为了克服以上舒巴坦制备过程中存在的不足，本发明提供了一种“一锅法”制备舒巴坦的方法，该方法经过单溴代、氧化、还原步骤直接制得舒巴坦（青霉烷砜酸）固体，反应过程中不需分离过程，而且不使用污染相对较大的溴素作为原料，操作简单，得到的产品收率高，质量好。

本发明的技术方案是：一种舒巴坦制备方法，其特征是，包括以下步骤：

（1）以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，于-15~5℃，在亚硝酸钠和氢溴酸作用下，反应得到含产物6α-溴青霉烷酸（化合物a）的反应液；反应液再经萃取、盐洗；然后往有机相中加入水，再加入固体碱调pH值至6～8；静置分层，弃去有机相，得到6α-溴青霉烷酸水溶液；

（2）-5~5℃下，往步骤（1）中制得的6α-溴青霉烷酸水溶液中滴加高锰酸钾的磷酸水溶液，经反应制得含6α-溴青霉烷砜酸（化合物b）的反应液；然后往反应液中加入乙酸乙酯，用盐酸调pH值1.2以下，保持温度0～5℃下加入25±5%亚硫酸氢钠水溶液至料液澄清，然后分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次或三次以上；合并有机相，减压蒸去大部分溶剂，制得含6α-溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液；

（3）往步骤（2）中制得的6α-溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液加入水，在pH值3.5～4.0下分批加入锌粉，进行还原反应得到含舒巴坦酸的反应液；反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液，然后将反应液过滤，滤液调pH至1.6～2.0，静置分层，水相再经乙酸乙酯萃取后合并有机相；料液再经蒸馏至干、加水溶解、活性炭脱色、降温至0-5℃析晶，过滤并干燥后制得舒巴坦固体（化合物c），如路线2所示。

路线2

其中，步骤（1）中所涉及亚硝酸钠的加入量为1.0-3.0mol/mol(以6-APA计)，优选1.5-2.0mol/mol；所涉及氢溴酸的加入量为2.5-4.5mol/mol(以6-APA计)，优选3.0-3.5mol/mol；所涉及调pH值加入的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱中的一种；所述步骤（1）有机相中水的加入量为6-APA的5-8倍（ml/g）。

其中，步骤（2）中所涉及高锰酸钾的加入量为1.0-2.0mol/mol(以6-APA计)，优选1.2-1.6mol/mol；所述步骤（2）反应完成后向反应液中加入的乙酸乙酯的量为6-APA的3-6倍（ml/g）。

其中，步骤（3）中所涉及锌粉的加入量为4.0-5.0mol/mol(以6-APA计)；所述步骤（3）水的加入量为6-APA的8-12倍（ml/g）；所述饱和氯化钠水溶液的加入量为为6-APA的3-5倍（ml/g）。

所述步骤（1）具体反应步骤为：往反应容器中先加入水和浓度为48±10wt%的氢溴酸，开搅拌，再加入乙醇（乙醇与水的体积比为1:1.5～2.5）；然后降温至-15～-10℃后加入6-APA，控制反应温度-10～0℃之间滴加25±5%的亚硝酸钠水溶液，3～4小时内滴完，滴完后保持温度在0-5℃保温反应6～8小时；