[发明专利]一种制备2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及一种双苯并咪唑氨基酸类衍生物的制备方法，更具体地说，涉及2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的制备方法。 

背景技术

苯并咪唑及其衍生物中的氮原子有孤对电子可与机体内金属配位，因此此类化合物在抗癌、抗真菌、镇痛消炎、抗风湿、驱虫等方面都有重要药用价值。如苯并咪唑氨基酸类衍生物多菌灵和苯菌灵是一种高活性的内吸型杀菌剂，其作用机理是与病原体中蛋白结合抑制有丝分裂，从而起到杀菌作用。 

由于苯并咪唑及其衍生物具有良好的生物活性，是重要的药物中间体，并且已有很多产品应用到了临床治疗，因此也成为药物合成研究的热点。化学研究者通过对苯并咪唑及其衍生物进行修饰以及对现有品种的结构进行改进来获得高活性、低毒性的新品种药物的研究没有停止过。 

本发明合成的2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸是国内外未有报道的新型双苯并咪唑氨基酸类化合物，具有潜在的药用价值。 

发明内容

本发明以邻苯二氨为原料，经过七步，简便、高效地得到了具有潜在生物活性的新化合物2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸；具体而言，本发明，一种制备2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的方法，其特征在于，通过以下合成路线，制备式（Ⅶ）的2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸： 

  

本发明中，涉及的关键中间体结构式如下所示：

本发明方法包括以下步骤：

a)  在回流和磷酸作环化试剂的条件下，邻苯二胺与氯乙酸发生环合反应，用氢氧化钠溶液中和酸后，生成化合物2-氯甲基苯并咪唑（Ⅰ）

其中环化试剂的酸可以为磷酸、多聚磷酸、三氯氧磷、浓盐酸等

b)   在浓盐酸加热回流条件下，邻苯二胺与氨基氰发生环合反应，生成2-氨基苯并咪唑盐酸盐，在碱性条件下转化为2-氨基苯并咪唑（Ⅱ）

c)   在加热回流条件下，化合物Ⅰ在4-N,N-二甲氨基吡啶的催化作用下与叔丁氧羰基酸酐反应生成氮上活泼氢被叔丁氧羰基保护的2-氯甲基苯并咪唑化合物（Ⅲ）

d) 在碱性条件下，化合物Ⅱ上活泼氢与溴化苄发生苄基化反应，生成化合物（Ⅳ）

其中碱可以为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠等

e) 在碱性条件和碘化钾作催化剂的条件下，化合物Ⅳ与化合物Ⅲ发生氨基烷化反应生成化合物（Ⅴ）

其中碱可以为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾等

f) 在惰性气体保护下，化合物Ⅴ在氢化钠的强碱性条件下与2-溴-乙酸乙酯发生胺烷基化反应，生成化合物（Ⅵ）

其中碱可以为氢化钠、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等

g) 在碱性条件下，化合物Ⅵ水解脱乙酰基成羧酸盐中间体；此中间体在酸性条件下脱苯并咪唑环氮上叔丁氧羰基；最后通过调节PH值至弱酸性，生成苯并咪唑类氨基酸衍生物2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸（Ⅶ）

其中碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等；酸可以为盐酸、硫酸、硝酸等。

本发明中，所用惰性气体为氮气或氩气，反应溶剂为市售化学纯经过无水处理的极性或非极性试剂。优选的溶剂可以是磷酸、浓盐酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、二氧六环、异丙醇、吡啶、三乙胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、多聚磷酸、三氯氧磷、硫酸、硝酸。 

本发明中，步聚a中，反应环合溶剂选自磷酸、多聚磷酸、三氯氧磷、浓盐酸，反应温度为室温至回流，反应时间为1-5小时。 

本发明中，步聚b中，溶剂选自浓盐酸，浓硫酸反应所用碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，反应温度为室温至回流，反应时间为1-15小时。 

本发明中，步聚c中，溶剂选自四氢呋喃或者二氧六环，反应催化剂选自4-N,N-二甲氨基吡啶、吡啶或者三乙胺，反应温度为0-90℃，反应时间为1-6小时。