[发明专利]吲唑类化合物、其制备方法及其药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物、其制备方法及其药物用途。具体涉及新化合物、新的药物作用及其在制备预防、缓解和/或治疗高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症等心脑血管病、糖尿病或症状的药物和保健品中的应用，属于创新药物研究技术领域。

技术背景

众所周知，心脑血管性疾病是威胁人类健康的头号杀手，其发病群体在逐步年轻化，发病率和死亡率也在不断上升。这些疾病的主要病因是中央或外周血管结构和功能的改变，如血管张力的异常增加。舒张血管活性物质可主要用于高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病血管病变等与血管张力异常增高诱发的血管性疾病、糖尿病及其并发症的治疗。

小分子GTP结合蛋白是一种在细胞功能调节过程中起关键作用的单体G蛋白分子。Rho是一种小分子G蛋白，Rho激酶是最早发现的Rho的效应物。在分子水平，Rho激酶表达上调促进炎症、氧化应激、血栓形成和纤维化的各种因子，下调内皮型一氧化氮合酶。在细胞水平，Rho激酶介导血管平滑肌细胞收缩，促进增殖和迁移，促进炎症细胞移动。Rho激酶通过与血管紧张素II、内皮素-1等血管活性物质相互作用，直接参与许多心脑血管疾病的发生发展，如高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病及其并发症等。

应用Rho激酶抑制剂，对高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病血管病变等多种心脑血管疾病、糖尿病及其并发症的治疗具有重要意义，对于目前严重危害人类健康的心脑血管疾病、糖尿病及其并发症的预防和治疗产生积极的作用。

本发明的吲唑类化合物通式I及其衍生物为新化合物，没有在预防和治疗心脑血管性疾病、糖尿病及其并发症的应用相关报道。

发明内容

本发明的一个方面，涉及如式通式Ⅰ所示的吲唑类化合物(中英文名称，化合物通式I)及其生理上可接受的衍生物，均属于本发明的化合物保护范围。

本发明要解决的另一技术问题是提供这类化合物的制备方法。

本发明要解决的又一技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。

本发明要解决的再一技术问题是提供这类化合物在制备心脑血管性疾病、糖尿病及其并发症中的应用。

为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案：

1、通式(I)化合物

其中，

R1，R2，R3独立的选自氢，卤素，卤代C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；

R4可选自羰基氧、2个氢原子；

R5可选自氢，氰基，酰胺；

n=0,1。

优选的

R1，R2,R3独立的选自氢，卤素，三卤代C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；

R4可选自羰基氧，2个氢原子；

R5可选自氢，氰基，酰胺；

n=0,1。

更优选的化合物，包括但不限定于

在本发明中，术语“卤素"是指氟、氯、溴、碘。

根据本发明，本发明式(I)化合物可通过如下反应路线I-II制备：

R4为氢时，采用路线I：

i加成;ii苄基保护；iii还原;iv氢化;v酰胺化

R4为羰基痒时，采用路线II：

i加成;v酰胺化

本发明的第三方面，涉及一种用于预防、缓解和/或治疗血管张力异常增高引发的疾病或症状的药物组合物，其含有预防和/或治疗有效量的上述的吲唑类化合物，以及任选的药学可接受的载体和/或辅料。

在本发明中，根据施用途径，所述吲唑类化合物的药物组合物可呈选自如下剂型：溶液、悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。

本发明的吲唑类化合物药物组合物可以用已知的方法配制，使用几种途径对受试者施用，包括但不限于肠胃外、经口、局部、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、静脉、鼻内途径。