[发明专利]一种短肽及含有其的免疫抑制剂和应用

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年4月24日，申请号：200910049954.0，发明创造名称：一种短肽及含有其的免疫抑制剂和应用。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种短肽及含有其的免疫抑制剂和应用。

背景技术

抗体产生的自身免疫性疾病是一类由于自身抗体产生而导致组织、细胞损伤的自身免疫性疾病。其包含多种疾病，如较为常见的有系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，多发性硬化，抗中性粒细胞抗体（Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody，ANCA）相关性小血管炎。这些疾病都是一类慢性进展，预后较差的疾病。近年来，对于抗体产生的自身免疫性疾病的发病机制还没有完全清楚。但是一些重要的受体及细胞通路在抗体产生的自身免疫性疾病的发生发展中起着关键作用。如Fcγ受体（Fcγ receptor，FcγR）是介导体液免疫和细胞免疫的桥梁，即其介导了自身抗体导致的免疫细胞活化和组织、细胞的免疫损伤，导致疾病的急性炎症反应及慢性进展。

抗体产生的自身免疫性疾病的治疗，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、ANCA相关性血管炎等，是近代医学的治疗难点，一旦诊断，往往预后较差。随着近年来糖皮质激素及免疫抑制剂在抗体产生的自身免疫性疾病治疗中的广泛及正规应用，该类疾病的预后获得了明显改善，尤其是患者的5年生存率，获得了显著提高。但是随着治疗及研究的深入，糖皮质激素+免疫抑制剂的治疗方案的缺陷日益显露。其副作用大，如糖皮质激素可以导致物质代谢和水盐代谢紊乱，诱发和加重感染（这是导致患者死亡的重要原因），引起各个系统的并发症，诱发精神异常，导致白内障青光眼等，而免疫抑制的副作用更不低于糖皮质激素，尤其是在导致恶性肿瘤、造血系统功能异常、性腺抑制等。这些都大大的阻碍了糖皮质激素+免疫抑制剂在治疗抗体产生的自身免疫性疾病上的应用。

目前，如何降低糖皮质激素和免疫抑制剂在治疗抗体产生的自身免疫性疾病中产生的副作用，是临床医生最为关注的问题。通过大量的临床试验，规范、合理应用糖皮质激素和免疫抑制剂在一定程度上降低了其副作用，但是不能根本解决这个问题。因此，越来越多的研究者开始关注特异性更强的生物型免疫抑制药物，如利妥昔单抗，阿巴西普等生物型制药，都是特异性非常强的免疫抑制剂。这些药物逐步在自身免疫性疾病的治疗中获得应用，而且表现出优秀的低毒性反应，高敏感性的特点。但是由于这些药物的专利大多由国外掌握，且治疗费用昂贵，限制了这些药物在我国的广泛的应用。因此，开发新的治疗抗体产生的自身免疫性疾病的药物成为一个急需解决的问题。

由抗体产生的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮，过敏性紫癜，抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎等自身免疫性疾病均存在大量自身抗体。其血清中抗体的滴度和疾病的严重性相关，在疾病好转时抗体滴度下降，而复发时抗体滴度上升。FcγR是几乎所有免疫细胞膜表面均表达的免疫球蛋白受体，参与一系列的生理和病理的免疫反应，在免疫系统的调节中也起着关键作用。TG19320（一种能够通过结合IgG Fc段而拮抗FcγR和IgG之间的相互作用的多肽）能够拮抗FcγR和IgG之间的相互作用，从而保护系统性红斑狼疮小鼠的组织损伤，降低其死亡率（Nat Biotechnol,2000,18(7):735-739）。TG19320也能够干预抗中性粒细胞胞浆抗体对正常中性粒细胞的作用，降低抗中性粒细胞胞浆抗体诱导的中性粒细胞凋亡和活化（中华肾脏病杂志,2006,22(8):483-487，中华风湿病学杂志,2007,11(5):267-270）。但是FcγR也担任着机体抵抗病原微生物入侵，保持内环境稳定的作用，完全阻断FcγR的作用可能会导致严重后果。因而可以通过阻断部分FcγR与抗体的结合，如特异性的阻断FcγRIIA与IgG的作用，来治疗自身免疫性疾病。FcγRIIA（即FcγIIA受体）是FcγR中的一个亚型，是介导抗体产生的自身免疫性疾病的重要受体，在疾病发生发展中起到重要作用。因此拮抗FcγRIIA和IgG之间的相互作用已成为治疗抗体产生的自身免疫性疾病的重要靶点之一，拮抗FcγRIIA和IgG的结合能够治疗或预防自身免疫性疾病。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的治疗抗体产生的自身免疫性疾病的药物中存在不易生产，生产成本高，价格昂贵的不足，提供一种新的治疗自身免疫性疾病的药物，该药物能够特异性拮抗FcγRIIA和IgG相互作用，从而预防或治疗抗体产生的自身免疫性疾病。