[发明专利]甲硫氨酸维生素B1的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种甲硫氨酸维生素B1的药物组合物。

背景技术

           甲硫氨酸维B1注射液是一种改善肝脏功能的复方制剂。

对多数的肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是对脂肪肝有较明显的疗效，能改善肝内胆汁淤积；可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗。

      甲硫氨酸为人体必需的八种氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充。甲硫氨酸在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强。有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复。通过供给甲基，促进胆碱的合成，促进肝脂肪代谢、保肝及解毒等作用。甲硫氨酸可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，使膜流动性增强Na+、K+ -ATP酶泵作用强，可以减少肝细胞内胆汁的淤积，转硫基作用加强，从而增强了肝细胞内半胱氨酸、谷胱甘肽及牛磺酸的合成，减少了胆汁酸在肝内聚积，加强了解毒作用，有利于肝细胞恢复正常生理功能，促使黄疸消退和肝功能恢复。 抗各种原因引起的肝内胆汁淤积病毒感染、妊娠和长期肠道外营养都有可能导致肝内胆汁淤积，甲硫氨酸通过生成牛磺酸与胆汁酸共价结合，增强酸溶解度，易于排除肝细胞外，同时通过肝细胞膜磷的甲基化，增强Na+、K+、-ATP酶活性促进胆汁外排。 应用甲硫氨酸可以明显减少由胆汁淤积引起的皮肤瘙痒和肝功异常。维生素B1为水溶性维生素，维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖代谢所必需。缺乏时糖代谢发生障碍。还与保持神经传导心血管、消化等系统和皮肤的正常功能有关。

         现有的甲硫氨酸维生素B1的药物组合物针剂存在一些缺陷，比如维生素B1不稳定，易被氧化和在较高温度下易降解，在生产、贮存及运输过程中容易造成有效成分的下降和杂质的升高，造成疗效的下降和风险的升高。

发明内容

针对上述情况，经过大量研究，本发明提出了一种稳定的甲硫氨酸维生素B1的药物组合物及其制备方法。本发明还涉及将甲硫氨酸维生素B1的药物组合物制成冻干粉针剂或水针剂。

本发明提供的技术方案是：甲硫氨酸维生素B1的药物组合物含有：

甲硫氨酸：10 重量份

维生素B1：1重量份

甘露醇：30 重量份

聚维酮K30：2～5重量份

硫代甘油：0.05～0.2重量份

所述聚维酮K30与硫代甘油的重量比为3:0.1。

所述聚维酮K30为3重量份，硫代甘油为0.1重量份。

所述甲硫氨酸维生素B1的药物组合物剂型为冻干粉针剂或水针剂。

本发明甲硫氨酸维生素B1的药物组合物冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

依次将10 重量份的甲硫氨酸、1重量份的维生素B1加入360重量份注射用水中搅拌溶解，然后依次加入30 重量份的甘露醇、2～5重量份的聚维酮K30搅拌溶解，再加入0.05～0.2重量份的硫代甘油搅拌溶解，调pH至4.0～5.0，加注射用水至500重量份；然后加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌30分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，分装半加塞后冻干得到剂型为冻干粉针剂的甲硫氨酸维生素B1的药物组合物。

所述冻干为：①预冻：将滤液置于预先降温至－20℃～－25℃冷冻箱内，保持2小时，然后在1小时内，匀速降温至－48℃～－42℃，保温2～3小时；②升华：开启真空装置，8～10小时内匀速升温至－15℃±2℃，在此温度保持2小时，然后在1小时内匀速升温至－8℃～－6℃，在此温度保持3小时；③干燥：4～7小时内，匀速升温至25℃，干燥5小时。

步骤①中的匀速降温速度为≤1.2℃/min；步骤②中匀速升温速度为≤0.8℃/min。

所述调pH至4.0～5.0所用pH调节剂为1mol/L的HCl溶液。

          本发明采用甘露醇、聚维酮K30和硫代甘油作为辅料。其中甘露醇作为赋型剂；聚维酮K30和硫代甘油提高了药物的稳定性。通过大量试验我们意外发现聚维酮K30和硫代甘油的联合使用对提高甲硫氨酸维生素B1的稳定性起到了意想不到的显著效果。聚维酮K30作为助溶剂和热稳定剂增加了硫代甘油和药物本身可能降解产生杂质的溶解性，提高了药物的对热的稳定性。

 

以下筛选试验用于说明本发明：

表1 筛选试验