[发明专利]一类含1,2,4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及含1，2，4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的用途。

背景技术

含有三氮唑结构的化合物具有广谱的抗菌活性、抗肿瘤活性、抗炎活性、抗HIV活性、抗血小板聚集等活性。目前，文献报道多种含有三氮唑结构的化合物具有潜在的抗癌活性，能够抑制细胞增殖，阻滞肿瘤细胞周期进程，干扰微管的运动，抑制微管聚合，诱导肿瘤细胞凋亡及终末分化，这些作用已引起国内外药物研究和开发领域的高度重视。

吡嗪环是一种重要的化学骨架，已上市的很多药物中都含有吡嗪环结构，例如吡嗪酰胺对结核杆菌具有很好的杀灭作用；格列吡嗪是一种很好的降血糖药等。研究发现一些含有吡嗪环的衍生物具有一定的抗结核杆菌、抗炎、抗癌等活性。

酰腙类化合物是的一类特殊的Schiff碱类化合物，比普通的Schiff碱化合物稳定。近年来研究发现含有-CONHN＝CH-基团的酰腙类化合物具有较高的杀菌、消炎、除草、抗病毒等生物活性，某些酰腙类化合物还具有抗癌作用，因此在医药、农药等方面受到了广泛的关注。

因此，本发明设计的化合物引入不同的具有一定药物活性的化学骨架，将三者结合在一起，合成一类含1，2，4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物，可能有助于增强化合物的抗癌活性，是很有意义的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一类含1，2，4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物以及它们的制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：一类含1，2，4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R为：

一种制备上述的含1，2，4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

步骤1.将0.1mol 2-吡嗪羧酸溶于50ml甲醇，置于带有回流装置的圆底烧瓶中，缓慢滴入2.5ml浓硫酸，在60℃下回流反应4h。

步骤2.反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，20ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤3次除去浓硫酸，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色透明油状2-吡嗪羧酸甲酯。

步骤3.加入20ml乙醇，15ml水合肼，80℃回流2小时。冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，少量乙醇洗涤，干燥得白色固体2-吡嗪酰肼。

步骤4.将步骤3所得2-吡嗪酰肼溶于甲醇，加入等物质的量的异硫氰酸苯酯，回流反应4小时，析出大量白色固体，抽滤，少量乙醇洗涤，干燥得含有三氮唑的化合物。

步骤5.将步骤4所得白色固体溶于50ml丙酮，加入1个当量的无水碳酸钾，1个当量的溴乙酸乙酯，60℃回流4h。反应结束后过滤除去碳酸钾固体，用丙酮洗涤碳酸钾3次，洗涤液倒入滤液，旋干，得白色固体。

步骤6.将步骤5所得白色固体溶于50ml乙醇，加入15ml水合肼，冰浴，搅拌12h，析出白色固体，过滤，水洗一次，乙醇洗一次，得含有1，2，4-三氮唑环的酰肼。

步骤7.将1mmol步骤6所得的酰肼溶于5ml乙醇，加入1mmol取代苯甲醛和3滴乙酸，常温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，乙醇洗涤3次，烘干，得含有1，2，4-三氮唑酰腙类化合物。

实验结果表明，本发明的新型含1，2，4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF7和人胃癌细胞SGC7901都具有明显的抑制作用。因此本发明的含1，2，4-三氮唑和吡嗪环的酰腙类衍生物可以应用于制备抗癌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：(2-(4-苯基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-基)硫代)丙酮酰肼的制备