[发明专利]抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及抗寄生虫药物的合成方法，特别是赛拉菌素的合成新工艺。

背景技术

赛拉菌素，也叫西拉菌素、色拉菌素等，化学名为(5Z，25S)-25-环己基-4’-O-脱(2，6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-阿拉伯己吡喃糖基)-5-脱甲氧基-25-脱(1-甲基丙基)-22，23-二氢-5-羟基亚氨基阿维菌素A1a(这里的“a”指的是天然阿维菌素，其中25-取代基为(S)-仲丁基，“A”指的是5-取代基为甲氧基的阿维菌素，数字“1”指的是其中双键在22-23位的阿维菌素)，其化学结构式如下：

赛拉菌素由基因重组的阿维链霉菌新菌株发酵而成，属于阿维菌素类药物较新化合物，它是由美国辉瑞制药开发，通过对朵拉克汀进行化学合成结构修饰而得到的新一代抗寄生虫类药物。

赛拉菌素对体内(线虫)和体外(节肢昆虫)寄生虫有杀灭活性，与其它阿维菌素类药物作用相同，赛拉菌素通过干扰虫体谷氨酸控制的氯离子通道使虫体发生快速、致死性和非痉挛性的神经肌肉麻痹。在犬猫皮肤上使用本品后，药物经皮肤吸收进入血液，一部分药物在动物梳理被毛时经口进入消化道和血液。药物动力学研究表明，局部外用后血浆中的赛拉菌素表现出持久的吸收。试验数据表明皮肤(特别是皮脂腺)是赛拉菌素蓄积处，这保证在较长的时间内皮毛上有可杀灭寄生虫的药物浓度，自用药后30天收集的动物皮肤碎屑仍可杀灭蚤卵及其幼虫。所以与以往的同类药物相比，它一改传统产品效果差、易复发、使用不便、宠物耐受能力差的缺点，可以快速、高效、方便、彻底地杀灭困扰宠物和其主人的跳蚤、心丝虫、蜱、疥螨、耳螨等内外寄生虫，而且安全性很高，口服、注射均有良好效果。

关于赛拉菌素的合成方法在文献中有如下报道，US5981500、EP677054、WO94015944，CN94101917等专利由朵拉克汀经过氢化、脱糖、氧化和肟化的方法制备赛拉菌素。第一步氢化反应使用威尔金森催化剂，甲苯作溶剂制备式(II)化合物。第二步脱糖反应使用硫酸在异丙醇中进行。第三步氧化反应是在活性二氧化锰存在下无水乙醚中进行。第四步肟化反应使用盐酸羟胺在无水吡啶中完成。最后经硅胶柱色谱纯化得赛拉菌素。此工艺是赛拉菌素的基本专利工艺路线，该工艺路线较长，总收率不高，且工业化操作较为麻烦。

US6906184、EP1003764，WO99007721，CN98808106等是以朵拉克汀为起始原料经过三步化学合成反应制得赛拉菌素，首先通过氢化反应：将C-22，23位上的双键进行加成为单键，第二步氧化反应：只将C-5位羟基氧化成酮，第三步肟化、脱糖：将C-5位上的酮进行肟化，同时脱去一分子糖得到赛拉菌素。此工艺是辉瑞公司对其基本专利的一种改进，将氧化产物的中间体与盐酸胲反应而产生5-肟以及生成单糖衍生物的水解步骤作为一种单一的并发反应来进行，大大简化了操作步骤，而且可以减少处理和分离步骤，从而改进赛拉菌素的整体产量和质量。但是第二步用活性二氧化锰做氧化剂，而且氧化剂用量很大，后处理困难，工业生产给环境带来巨大压力。在第三步肟化、脱糖反应中用使用异丙醇/水体系，反应时间长，不利于工业生产中提高效率。

西拉菌素和(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺研究(吕世翔，东北农业大学硕士论文：2009)中也是以朵拉克汀为起始原料，经过三步反应合成得到了赛拉菌素。第一步催化氢化反应制备式(II)化合物，并经反应条件优化得到最佳反应条件，产率95.8％。第二步氧化反应分别用氧化剂A加入法和氧化剂A打底法来制备中间体II，产率为93.4％。第三步肟化、脱糖反应制得赛拉菌素粗品，并分别利用了三乙胺法、磷酸氢二钠法、改变反应浓度法和室温反应法对最佳反应条件进行摸索，最终确定了三乙胺、45℃反应法为最佳条件，产率为75.5％。最后用溶剂A进行两次结晶得到赛拉菌素(纯度大于98.5％)，总收率为55％。此工艺是在前两种工艺的基础上做的较为成功的一种改进，反应路线短，反应条件相对温和，而且总收率为55％，但是在其第二步的氧化过程中使用的氧化剂后处理会产生大量含重金属废水，对于工业化生产起制约作用。

本发明在现有技术的基础之上进行了创新性工艺改进，解决上述工艺的不足之处，提供一种氧化剂易处理、工艺时间短、生产效率高，而且污染也相应减少的赛拉菌素的新的合成路线。

发明内容

本发明目的之一是提供了一种新颖的赛拉菌素关键中间体(式(III)化合物、式(IV)化合物)及其制备方法；目的之二是提供了一种新颖的根据上述中间体制备赛拉菌素的方法。