[发明专利]6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤的新用途

说明书

技术领域：

本发明涉及化学药物6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤的新用途，具体地说是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases，CDKs)选择性抑制剂6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤在制备治疗和预防EV71(肠道病毒71型)病毒(Human enterovirus 71)感染的药物中的新用途。

背景技术

肠道病毒71型(EV71)属于小RNA病毒科(Picomaradae)肠道病毒属(Enterovirus)的成员，归属于人类肠道病毒A。EV71可导致大范围的暴发流行，可伴有严重的CNS并发症或致死性肺水肿，其感染危害非常严重。目前抗EV71病毒的治疗药物仅利巴韦林等广谱抗病毒药物，但抗病毒疗效一般。因此，研究开发有效的预防和控制EV71病毒的方法已成当务之急。

6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤，是细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-depend kinases，CDKs)家族中CDC2/cyclin B、CDK2/cyclinA、CDK2/cyclin E、CDK5/p35的选择性抑制剂。近年来研究发现6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤在体外细胞试验中对多种肿瘤细胞有生长抑制作用。2009年，Cyclacel公司已完成6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤抗肿瘤的二期随机临床试验。在抗病毒研究方面，有报道显示roscovitine有抗带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人多瘤病毒等DNA病毒以及逆转录病毒艾滋病毒的作用。但是目前为止，还没有关于6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤具有抗RNA病毒活性的报道，也没有关于抑制细胞周期依赖性激酶能够抑制RNA病毒复制的报道，更没有关于6-(苄基氨基)-2(R)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤抗EV71等引起手足口病病毒感染的报道。本实验室通过应用生物信息学结合实验研究的策略首次发现抑制细胞周期依赖性激酶能够抑制EV71病毒的复制，并首次发现6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤在体内外均具有显著的抗EV71病毒的活性。

发明内容

本发明的目的在于研究6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤抗EV71病毒感染致病的活性，为EV71病毒感染相关疾病的预防和治疗提供药物。

6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤，也被描述为2-(1-羟甲基丙基氨基)-6-苄胺-9-异丙基-嘌呤，通用名称为roscovitine。如在此所用，术语“6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤”包括已拆分的R和S对映异构体，其混合物及其消旋体。R和S对应异构体的结构显示如下：

S对映异构体R对映异构体

本研究是通过利用小分子选择性抑制剂6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤抑制宿主细胞中与病毒复制密切相关的CDK蛋白功能，从而达到抗EV71病毒感染致病的目的。在RD细胞(人横纹肌肉瘤细胞)系中评价了6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤抑制EV71病毒复制和致细胞病变的特性，结果显示6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤能剂量依赖性地抑制EV71病毒的复制和致细胞病变作用，进一步在EV71感染乳小鼠模型评价了6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤在体内的抗EV71病毒感染致病活性，结果显示在小鼠模型，6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤可保护EV71感染引起的小鼠死亡，改善EV71感染引起的小鼠体重增长缓慢，并抑制EV71感染小鼠组织中EV71病毒的复制，提示6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤可发展成为预防和治疗EV71病毒感染相关疾病的药物。

根据本发明，CDKs小分子选择性抑制剂6-(苄基氨基)-2-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤能有效抑制EV71病毒的感染复制，有可能成为治疗及预防EV71病毒感染相关疾病的药物。