[发明专利]帕利哌酮缓释微丸

说明书

技术领域：

本发明涉及帕利哌酮缓释药物剂型。

背景技术：

帕利哌酮（paliperidone）又名9-羟利培酮（9-hydroxy-risperidone）、帕潘立酮（paliperidone），属于笨并异恶唑类非典型抗精神病药。其化学名为：（±）-3-[2-[4-(6-氟-1,2-笨并异恶唑-3-甲基)-1-哌啶基]乙基-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其分子式为C₂₃H₂₇FN₄O₃,相对分子质量为426.49。

帕利哌酮为利培酮的血浆主要活性代谢产物,药理作用与利培酮相似。帕利哌酮的确切作用机制尚不清楚，与传统抗精神病药相比，其与多巴胺（dopamine）D2受体的亲和力较低，而与5-羟色胺受体（hydroxytrytamine,5-HT）5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7及去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）α1和α2受体的亲和力较高，对阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，较少的锥体外系综合症（extra-pyramidal syndrome,EPS）和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗。帕利哌酮可能导致直立性低血压、体重增加和镇静作用。对胆碱能受体无阻断作用，很少引起抗胆碱能不良反应或认知功能损害。

帕利哌酮是美国FDA批准上市（2006年12月20日）的一种新型抗精神病药，Janssen L P公司研制的帕利哌酮缓释片（商品名：Invega），于2007年9月24日在中国获得药品行政保护(B-US07092403)。帕利哌酮原始化合物专利为EP3683888,（1990,5,16）,在我国不属于新化学实体保护范围。另外，强生公司在加拿大就帕利哌酮应用于精神病患者已申请其适应症应用专利CA2559312(2006,12,6), CA2558746(2006,12,4),CA2558704(2006,11,29),同时，该公司将此专利整合后，在我国申请了同样的中国专利，CN101264084（2008,9,17）。

Janssen L P 公司的苯并异恶唑类抗精神病药帕利哌酮缓释片，商品名为Invega，健康受试者单剂量给予Invega后，血药度达峰时间约为24h,4至5天后达稳态血药浓度。在推荐的临床给药剂量范围（3-12mg）内，Invega的药动学参数与剂量呈线性关系，末端消除相的半衰期为23h。帕利哌酮的口服绝对生物利用度为28%。

帕利哌酮缓释片（Invega）采用了OROS技术（渗透性控释口服给药）。其结合了利培酮的活性代谢成分9-羟利培酮和独特的OROS技术，延缓了药物在肠道内的释放，达到一天一次给药，保证了药物在血浆内较恒定的血药浓度，使患者有更稳定的疗效和较好的耐受性。该缓释片由半透膜包裹片芯制成，片芯由第一、二药物层和推压层组成，通过半透膜使片芯中的活性药物释放到外部流体环境中。制作工艺复杂，成本高。已有的明胶胶囊释放帕利哌酮方案，不能使药物缓释稳定。

发明内容：

本发明的目的是提供一种制造工艺简单，成本低的帕利哌酮缓释剂。制备帕利哌酮缓释微丸再进一步制成普通的明胶胶囊或颗粒剂型，服用后体内有效血药浓度维持时间长，药物释放稳定可靠，不良反应少。

本发明是这样实现的：

本发明帕利哌酮缓释微丸，微丸由丸芯和丸芯表面的包衣层构成，丸芯由帕利哌酮活性成份和辅料制成，制包衣层的包衣液包括阻滞剂，丸芯直径为0.48—2.5mm，丸芯和包衣液在包衣机中制成微丸，辅料重量为丸芯重量的30—98%，包衣层重量为丸芯的3—15%，再将微丸制备成胶囊或颗粒剂。

帕利哌酮活性成份为帕利哌酮，帕利哌酮盐、酯和水合物中的一种，辅料包括稀释剂和润湿剂，稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种，润湿剂为纯化水、乙醇中的一种或两种，包衣液所含的阻滞剂为乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂水分散体中的一种。

包衣液还有润滑剂、增塑剂、致孔剂、表面活性剂中的一种或多种，润滑剂为滑石粉，增塑剂为柠檬酸三乙酯或葵二酸二丁酯或甘油三酯，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，致孔剂为羟丙甲基纤维素、PVPK30、PEG、乳糖中的一种或几种。

辅料还有粘合剂，粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或两种。