[发明专利]含有麦角新碱与缩宫素类似物的药物组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及预防及治疗由于子宫收缩乏力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

缩宫素在临床上主要用于引产、产前子宫收缩无力、产后出血和子宫复旧不全。

缩宫素可以间接刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。还可以刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。

缩宫素能神经元在解剖上的特殊结构使得缩宫素具有激素和神经递质的双重作用。缩宫素的主要作用是促进子宫收缩。在子宫收缩中，缩宫素和缩宫素受体的相互关系决定了子宫活动的总体平衡。在维持子宫静息或促使其收缩中，缩宫素受体数目若较少，就需要较多的缩宫素以产生宫缩，妊娠早期即是如此。而妊娠后期则正相反。这就构成了人体子宫在整个妊娠过程中对缩宫素敏感性的基础。缩宫素也可通过与受体关联的钙通道的激活和肌浆网钙的释放来促使子宫收缩。雌激素可增加大鼠子宫和人羊膜、绒毛膜、蜕膜培养物中缩宫素基因的表达。胸腺素对缩宫素也有一定的调节作用，因为缩宫素基因中含有胸腺反应片段，胸腺素可使下丘脑缩宫素的mRNA表达和血、垂体中缩宫素的水平显著增加。

许多研究表明，缩宫素通过与缩宫素受体(oxytocinreceptor，OTR)结合起作用。当缩宫素与缩宫素受体在体外结合后，刺激G蛋白的异源亚基α将GTP水解成GDP，并释放β、γ亚基刺激磷脂酶C，磷脂酶转化为甘油二酯和肌醇三磷酸(IP3)。甘油二酯刺激蛋白激酶C活性，进而使其底物磷酸化，引发特定细胞的一些反应。IP₃会刺激Ca²⁺通过钙通道进入胞浆的流量，这些Ca²⁺主要来自肌质网，但也有一些来自细胞外。增加的钙会与钙调蛋白结合，刺激肌球蛋白轻链激酶(MLCK)产生子宫收缩功能。在蜕膜，增加的Ca2+反应的是前列腺素的合成和释放。

缩宫素口服极易被消化液所破坏，肌内注射在3～5分钟起效，作用持续30～60分钟，静脉滴注立即起效，15～60分钟内子宫收缩的频率与强度逐渐增加，然后稳定，滴注完毕后20分钟，其效应渐减退。半衰期一般为1～6分钟。本品经肝、肾代谢，经肾排泄，极少量是原形物。

卡贝缩宫素为为缩宫素类似物，由加拿大Duratocin，Ferring Inc开发，并已进口中国。半衰期为40min，较缩宫素长4～10倍。国外和我国的多中心随机对照研究均表明，卡贝缩宫素(100μg静脉注射)在控制选择性剖宫产术后出血与缩宫素同样有效，二者安全性相似。它的药理作用与缩宫素相似，卡贝缩宫素与子宫平滑肌上的缩宫素受体结合引起子宫节律性收缩并增强已有的收缩频率，增加子宫张力。静注和肌注卡贝缩宫素起效非常快，2min内即有子宫活性。单次静脉推注卡贝缩宫素可以保持子宫收缩(60±18)min，肌注的维持时间(119±69)min，是肌注催产素维持时间的4倍。

麦角新碱为麦角成分中作用最强，毒性反应最小的一种，为子宫收缩药，能明显增加子宫活动，可直接作用于子宫平滑肌，作用强而持久。

大剂量可使子宫肌强直收缩，能使胎盘种植处子宫肌内血管受到压迫而止血，在妊娠后期子宫对缩宫药的敏感性增加。主要用在产后或流产后预防和治疗由于子宫收缩无力或缩复不良所致子宫出血。用于产后子宫复原不全，加速子宫复原。

小剂量时其收缩频率或强度增加，然后正常放松；剂量加大则宫缩加强并延长，静止张力提高，甚至形成持续收缩。下段与宫体肌肉同时收缩，不利于胎儿娩出，故只能用于产后。麦角新碱直接作用于子宫平滑肌，增加节律收缩的张力、频率与幅度，故作用迅速、强而持久，可使子宫肌发生强直性收缩，使胎盘附着处肌层内血管受到压迫而止血，缩短第三产程及减少出血。

马来酸麦角新碱原料收录于欧洲药典和美国药典，并且在欧洲和美国上市，主要上市剂型为口腔崩解片。