[发明专利]普拉格雷共晶及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及普拉格雷共晶及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

药物共晶是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)与共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下以固定的化学计量比结合而成的晶体，其中，API和CCF在室温下均为固体。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质、药效以及制剂制备工艺。常见的固体形态如溶剂化物、盐，因为种类少或适用的药物少而在应用上受到一定的限制，所以种类多、适用范围广的共晶作为可设计的药物固体形态近年来逐渐受到关注。

与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物。而共晶中API和CCF之间依赖的是分子间作用力，也就是说共晶是中性分子间相互连接的产物。对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变固体形态的手段。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类很少，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形或其他晶型。而共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况也就很少，因此晶体更加稳定。共晶是唯一可以利用晶体工程学进行设计的固体形态，适用于非解离和弱解离药物。从共晶的诸多优势可以看出，共晶是一种很有潜力的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计有深远影响。

普拉格雷(Prasugrel)的化学名称为：2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。

其结构式如下式(1)所示：

式(1)

普拉格雷由第一制药三共公司和礼来公司联合开发。它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，与目前主流药物氯吡格雷相比，普拉格雷具有更多的优点。首先普拉格雷具有更好的抗凝血效果。服用普拉格雷的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险比氯吡格雷要低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。其次，BMO资本市场公司分析师表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药并不会遭遇出血的危险。对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被当作一种专用药物来使用。但是，普拉格雷的研究中也存在不利的因素，即它明显增加出血风险，包括致死性出血，这是更强血小板抑制剂所付出的代价。另外，出血的增加可影响抗血小板治疗，停止抗血小板治疗本身也可增加缺血事件。虽然普拉格雷的应用增加了出血风险，但无法掩盖其降低缺血事件上带来的益处。普拉格雷作为新一代血小板抑制剂的应用，将为心血管疾病的治疗带来新的希望。

目前针对普拉格雷原料药固体形态的研究主要集中在其盐酸盐、氢溴酸盐的新晶型和它的其他无机盐、有机羧酸盐的开发和利用上，而本发明致力于提供一种新的固体形式的普拉格雷。

发明内容

本发明提供了具有式(2)结构的普拉格雷共晶。

式(2)

其中，CCF为共晶形成物；m为0.1-1，优选为0.5-1，更优选为1。

其中，所述共晶形成物CCF为对羟基苯甲酸。