[发明专利]6-喹喔啉甲酸酰胺化合物、制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有中枢兴奋性作用的化合物，特别是6-喹喔啉甲酸类化合物，以及该化合物的制备方法和药学应用。

背景技术

    中枢兴奋药物是指暂时提高警觉与意识的药物，因为常常带来一些增效类的副作用（即兴奋效果的过度增加，甚至并非仅局限于中枢而可导致产生如心跳加快过多，血压过度上升等外周神经也兴奋的副作用）而被当做处方药物或违禁药物。兴奋剂可能增加交感神经系统的活动或中枢神经系统（CNS），或者两者均增加。一些兴奋剂通过作用于中枢神经系统而产生兴奋的感觉。兴奋剂用于在不能睡觉的情况下（如汽车运营）以增加或保持警觉，抵消疲劳，对抗异常状态（如猝睡症），或用来减肥（芬特明），或增加注意力缺陷伴多动症（ADHD）人群的注意力集中，偶尔也被用来治疗抑郁症。兴奋剂有时也用来提高耐力和生产能力，因为可以抑制食欲，如果滥用可能引起厌食症。一些兴奋剂产生的兴奋导致其娱乐性使用，这样的使用大多数是非法的。最近，在兴奋剂药理学方面的改进，生产出安帕金类化合物（ampakines或eugeroics）。这些兴奋剂可以增加警觉性，而对于传统兴奋剂的外周或中枢副作用比较轻微。他们对睡眠结构影响甚微，且不会引起反弹效，他们增加中枢的多巴胺和去甲肾上腺素，同时具有抑制GABA的作用，目前尚未完全阐明其作用机制。

AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid）受体激动剂，是近年来在新型安帕金类药物的研究中的一个研究热点。AMPA受体是离子型谷氨酸受体中重要的一类亚型，在中枢神经系统内主要介导快速的兴奋性突触传递。较新的安帕金如安帕来斯（CX516，CAS：154235-83-3）和CX717（CAS：867276-98-0，US6110935报道）已经合成出来，它们具有明显而温和的中枢兴奋作用，能使动物或人长时间抵抗睡眠。

发明内容

    在上述研究基础上，本发明首先提供了一种具有对中枢神经的长时间温和兴奋作用的6-喹喔啉甲酸衍生物，并进一步提供该化合物的制备方法，以及该化合物的药学应用。

    本发明的6-喹喔啉甲酸酰胺化合物，结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）中的R₁和R₂分别独立地选自甲基，环丙基，环丁基、环戊基、环己基或H，但R₁和R₂不同时为H或同时为甲基或二者中之一为H且另一个为甲基。

本发明上述化合物中的一种优选结构，是所说式（Ⅰ）结构中的R₁和R₂分别为环戊基和氢。另一种优选结构，是所说式（Ⅰ）结构中的R₁和R₂分别为环戊基和甲基。

本发明上述化合物的一种基本制备方法，是将相应的6-喹喔啉甲酸与特戊酰氯（美国化学文摘编号（CAS）3282-30-2）等常用羧基活化试剂在非质子碱性（如三乙胺等）环境中与取代胺反应，得到式（Ⅰ）产物。例如，几种典型化合物的反应过程如下：

    。

动物实验显示，本发明上述式（Ⅰ）化合物具有温和的中枢兴奋性药理作用，与药物中可以接受的辅助成分，按照目前常规的制备方法和工艺，可以制备成为具有中枢兴奋性的相应药物，优选的是作为经静脉或静脉外途径对人或动物产生较长时间的兴奋作用的药物制剂，用于对人或动物产生中枢兴奋效应，抵抗睡眠，使人或动物的活动能力长时间得到保持。

以下结合实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

将6-喹喔啉甲酸（CAS：6925-00-4）0.96g悬浮于30ml干燥二氯甲烷中，加入三乙胺0.55g，之后加入0.66ml特戊酰氯。搅拌15min后。加入0.46g环戊胺，室温搅拌过夜。次日，过滤反应液，向滤液中加入60ml二氯甲烷稀释，用10%碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，分出有机层用无水硫酸钠与无水碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，蒸干溶剂后的残余物用环己烷重结晶，得式（Ⅰ）淡黄色固体产物0.93g（R₁为环戊基，R₂为H），产率70%。

产物的结构检测结果：