[发明专利]西他沙星的盐及制药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及抗感染药物西他沙星的酸加成盐、盐的晶型及制备方法，以及这些盐的药物组合物、剂型和制药用途。

背景技术

西他沙星(sitafloxacin)是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，该药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、多种临床常见耐氟喹诺酮类菌、支原体以及衣原体等均具有较强的抗菌活性。临床上以其一水合物使用，口服片剂(50mg)和细粒剂(100g，10％)已于2008年6月在日本首次上市，商品名为Gracevit，用于治疗严重难治性感染性疾病。该药的口服吸收好、生物利用度大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，该药也有望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等部位的单一或混合细菌感染的重要药物。

西他沙星的化学名是7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，Cas No.：127254-12-0，具有下式所示的化学结构。由于该化合物的化学结构上有一顺式(1R，5R)-2-氟环丙胺基团，显示其具有良好的药动学特性，且不良反应少。

早川勇夫等人首先在JP2231475A中披露了西他沙星的化学结构、药物用途和制备方法，但是并未具体地表征莫西沙星的药学上可接受的盐。木村阳一等人在CN1106006A等文献中公开了获得的西他沙星结晶水合物及其制备方法，具体披露了西他沙星0.25H₂O、0.5H₂O、1H₂O、1.5H₂O的水合物及其表征。研究发现，西他沙星是弱碱性化合物，呈PH依赖性溶解特征，并且在在水溶液中缺乏光稳定性。在PH低于4时，溶解度大于2mg/mL；PH大于6时，溶解度显著降低至0.5mg/mL以下。在模拟胃液(SGF)中溶解度大于2mg/mL，在模拟进食后肠液(SIF-Fed)中溶解度仅为0.17mg/mL，在水中的溶解度仅为0.11mg/mL。DVS实验结果表明该化合物的临界相对湿度(Relative Humidity，RH)较低，在0～25％RH之间吸湿增重迅速增加至2.004％，以后速率减慢，至80％RH吸湿增重缓慢增加至2.850％。因此，西他沙星或其水合物有水溶性差和稳定性均较差的缺点，这给制造西他沙星的给药剂型带来很大的困难。为了提高西他沙星在的稳定性和溶解性，荒木正德等人在CN1438888A披露的西他沙星的注射液中不得不加入适量的氯化钠，并且将溶液的PH维持在3.5～4.5，这样就增加了质量控制的难度和生产成本。叶虹等人在CN101732277A中披露的西他沙星固体制剂中不得不加入二氧化钛、氧化铁等遮光剂，并在制备过程中采用先将原料和部分粉末包衣的方法从而减少与光接触机会，减少光降解。这样只能在一定程度上减少光降解，并不具有显著意义，而且这样也增加了生产成本和难度。另外，这样也只是缓解了西他沙星易于光解的问题，并没有解决西他沙星容易吸湿降解的问题。研究人员还发现，西他沙星游离碱在注射使用时，会对机体产生一定的刺激作用，增大了用药的副作用和风险。

发明内容

为解决西他沙星的水溶性、稳定性和刺激性的问题，本发明提供西他沙星的盐，以及这些的盐的结晶、部分结晶和无定形或溶剂合物形式。

首先，本发明提供西他沙星的酸加成盐，具有下式所示的化学结构，

其中，A为盐酸、酒石酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、水杨酸、苯磺酸、草酸、葡萄糖酸、丙二酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、氨基酸、扁桃酸、枸橼酸或延胡索酸。

优选地，A为盐酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸或门冬氨酸。

进一步地，上述的西他沙星的盐为晶型、部分晶型、多晶型、无定形或溶剂合物形式。

优选地，其中所述的盐是西他沙星盐酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图在2θ＝6.63°±0.02°，7.71°±0.02°，8.53°±0.02°，12.87°±0.02°，14.20°±0.02°，16.83°±0.02°，18.06°±0.02°，23.07°±0.02°，24.12°±0.02°，28.22°±0.02°，29.05°±0.02°，38.53°±0.02°位置有特征峰；