[发明专利]人凝血因子VIII与vWF复合物或人凝血因子VIII制剂的干热处理稳定剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种可减少人凝血因子VIII与vWF复合物或人凝血因子VIII制剂在干热病毒灭活时人凝血因子VIII活性损失的稳定剂。具体而言，人凝血因子VIII与vWF复合物或人凝血因子VIII中不添加人白蛋白，而是添加甘露醇或/和氨基酸或其盐类，在干热灭活(80℃或者100℃)病毒时能维护制剂中各类蛋白质理化性质稳定，防止蛋白变性析出；降低凝血因子活性损失，提高凝血因子VIII的回收率。

背景技术

血浆来源的人凝血因子VIII制剂(Plasma-derived Human coagulation factor VIII，pdFVIII)，是经分离纯化的含有高纯度人凝血因子VIII的血液制品。一般包含血管性血友病因子(Von Willebrand Factor，vWF)、纤维蛋白原(Fibrinogen)、纤维连接蛋白(Fibronectin)、维生素K依赖性的凝血因子II、VII、IX、X及内α抑制蛋白(inter alpha inhibitor proteins)、凝血因子V和凝血因子XIII等等。制剂中含有的人凝血因子VIII可用于甲型血友病治疗，制剂中含有的vWF因子，可用于血管性血友病的治疗。冻干保护剂不含人白蛋白成份，而是添加甘露醇或/和氨基酸或其盐类，可有效避免因人白蛋白添加所导致的潜在病毒/病原体传播的风险。

目前文献报道的无论是制备人凝血因子VIII与vWF复合物或人凝血因子VIII制剂，均以人血浆为原料，因此不能排除传播乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、艾滋病病毒(HIV)或者其他病毒/病原体的可能性，因此制备工艺流程中必须包含病毒灭活或去除的方法。例如：血浆蛋白的热稳定专利USP4379085中提到用巴氏灭活方法处理制品；Horowitz B等[Lancet 1988 2(8604)：186-189]用磷酸三丁酯和胆酸钠进行有机溶剂和去污剂(S/D)法病毒灭活，灭活后的制品用于患者，监测1年无任何肝炎和艾滋病病毒感染案例报道。日本红十字会血浆分离中心kenji F.等[Vox sang 2006 91(2)：119-125]使用20nm纳米膜过滤方法去除人免疫球蛋白中的病毒，制剂浓度和渗透率成反比，过滤后的产品有效去除小分子非脂包膜病毒，产品无理化变化；基立福(Grifols)Santigao C等[Biologicals 2010 38(4)：486-493]使用20nm纳米膜过滤方法去除人静注免疫球蛋白中的病毒，特别是相对颗粒较小的非脂包膜病毒。