[发明专利]一种制备达非那新中间体5-(卤代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及达非那新中间体5-(卤代乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的制备方法。

技术背景

达非那新(Darifenacin，式1)，化学名(S)-2-{1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2，2-二苯基乙酰胺，是一种强效毒蕈碱M3受体拮抗剂，能够选择性地阻断调节逼尿肌收缩性的M₃受体，而不影响中枢和心血管系统M₁和M₂受体。2003年瑞士诺华公司从辉瑞公司购得本品，2005年1月首次在德国上市，2月在美国上市，主要用于改善膀胱过动症引发的尿频、尿急、尿失禁等症状。

达非那新的合成已有很多文献报道，如US5089505、US5096890、EP0388054等，而5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(I)是合成达非那新的关键中间体。在现有文献中，5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的制备大多是以2，3-二氢苯并呋喃为原料，经乙酰化、Wilgerodt反应、水解、酯化、还原、溴代等反应来完成，总收率约20％。反应路线如下：

该制备方法的缺点是：工艺繁琐，使用了危险试剂氢化铝锂，且成本高，收率低，不易实现工业化生产。

中国专利CN200810114484公开了另一种制备5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的方法，其中以2，3-二氢苯并呋喃为原料，经溴代反应，然后与环氧乙烷进行格氏反应制得中间体2，3-二氢苯并呋喃-5-乙醇，再经溴代反应得到目标化合物。反应路线如下：

该制备方法的缺点是：格氏反应在工业大生产上存在较高的危险性，因此不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种制备氢溴酸达非那新的中间体——5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃的方法。该方法的原料价廉易得，步骤短，收率高，操作简便，安全性高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种制备5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)的方法，包括步骤：

1)使2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)发生混酐反应得混酐中间体，然后混酐中间体发生还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；

2)使(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)反生卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)；

反应路线如下：

在一种示范性实施方式中，所述方法包括步骤：

1)使2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)在有机溶剂中于碱存在下发生混酐反应得含有混酐中间体的反应液；然后将所述含有混酐中间体的反应液在还原剂作用下发生还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；

2)使(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)在有机溶剂中于卤化剂作用下反生卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)。

反应路线如下：

步骤1)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃。

步骤1)中所述碱选自脂肪胺、芳香胺或无机碱等，例如选自三乙胺、二乙胺、三丙胺、丙二胺、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钠，优选为三乙胺。

步骤1)中所述还原剂选自硼氢化钠、铝锂氢和氰基硼氢化钠，优选为硼氢化钠。

步骤2)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物，优选为1，4-二氧六环。

步骤2)中所述卤化剂为亚磷酸酯(或三苯基膦)与N-卤代琥珀酰亚胺组成的复合卤化剂。所述亚磷酸酯选自亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯等脂肪链的亚磷酸酯。所述N-卤代琥珀酰亚胺选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺。亚磷酸酯(或三苯基膦)与N-卤代琥珀酰亚胺的摩尔比为(1～2)∶(1～2)。

步骤1)中所述混酐反应是在常压下进行；反应温度为0～-20℃，优选-5～-10℃，更优选-10℃；反应时间为0.5～2小时，优选0.5～1.5小时，更优选1小时。