[发明专利]一种手性双膦配体-铱复合纳米催化剂及其在不对称氢化合成(S)-异丙甲草胺中的应用

说明书

技术领域

本发明属于手性农药的生产技术领域。本发明提供的手性双膦配体与铱--环辛二烯配合物([IrCl(cod)]₂)与纳米载体作用得到的手性双膦配体-铱复合催化剂可应用于亚胺的不对称氢化反应，进而可用以用于手性除草剂(S-)异丙甲草胺的生产。 

技术背景

异丙甲草胺(商品名：Dual)是由前汽巴-嘉基公司研制的广谱除草剂，对人、畜低毒，可用于玉米和其他多种旱田农作物防除一年生禾本科杂草及阔叶性杂草。研究发现异丙甲草胺具有四个立体异构体，一个手性轴和一个手性中心，且95％的除草活性存在于(1’S)-非对映异构体中，其立体结构式如下： 

四种异构体中，(aR，1S)体以及(aS，1S)体为有效体，而(aS，1R)以及(aR，1R)为低效体(Byung T C等，Tetrahedron：Asymmetry.1992，3(3)，337)。环境保护的压力要求减少低效体或无效体的直接排放，2002年，欧盟开始禁用混旋的异丙甲草胺，导致近年来(S)-异丙甲草胺((S)-metolachlor)的市场需求量显著增加。据调查显示，2002年异丙甲草胺年全球销售额达到4.36亿美元，其中(S)-异丙甲草胺销售额达到2.44亿美元，仅次于草甘膦，位居 第二。 

据文献报道，有三种路线可用来合成(S)-异丙甲草胺：1、以手性乳酸酯为原料的手性合成子路线。在已公开的专利CN 101367746中，我们用价格低廉的L-乳酸酯为手性原料，通过五步反应获得了ee值为85％左右的(S)-异丙甲草胺，但该方法存在一定的局限：步骤较多，工业化生产的成本仍较高。2、拆分路线：用2-溴丙酸酯为原料，与2-甲基-6-乙基苯胺进行缩合得到N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯，对其进行化学(US 5002606)或酶动力学拆分(Zhang Suoqin等，Can.J.Chem.2006，84，1058)后，进行还原、酰基化、甲基化等反应获得(S)-异丙甲草胺，拆分得到的无效异构体可以通过消旋化反复利用，其产品的ee值可达到90％以上。但该过程步骤仍然较长，反应过程不具原子经济性。3、亚胺不对称氢化路线：与混旋体异丙甲草胺的生产工艺的主要差别在于对N-(2/-甲基-6/-乙基苯基)-1-甲氧基丙酮亚胺(EMA-亚胺)的氢化时使用了手性催化剂。据报道下述手性双膦配体与Rh(I)、Ru、Ir等过渡金属形成的催化剂在亚胺不对称氢化领域取得较好的效果(参见如下结构式)(Kagan H B，et al.Journal of Organometallic Chemistry.1975，90(3)，353；Oppolzer W，et al.Tetrahedron Letters 1990，31(29)，4117；Blaser H U，et al.Advanced Synthesis Catalysis 2002，334(1)，17；Colacot T J.Chemical Reviews 2003，103(8)，3101；Ramon M C，et al.Tetrahedron：Asymmetry 2000，11(7)，1469.)： 

Spindler等以Ir与手性双膦BDPP形成的[IrCl(cod)]₂/BDPP为催化剂，实现 了(S)-异丙甲草胺的中间体的定向合成。随后他们对这一合成工艺又作出改进：将[IrCl(cod)]2，(R)-(S)-xyliphos，助催化剂碘化物和酸一起加入到反应器中(S/C＝10⁶)，在323K，80bar下反应初始TOF值超过1.8×10⁶h^-1，时间仅需要4h，得到(S)-异丙甲草胺，ee值可达到80％。研究表明，助催化剂碘化物和酸的用量对手性控制有很重要的影响(WO 9521151；Blaser H U，et al.Advanced Synthesis Catalysis 2002，334(1)，17)。