[发明专利]福辛普利钠脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种福辛普利钠的新的固体制剂，具体涉及一种福辛普利钠脂质体固体制剂及其制法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

福辛普利钠(Fosinopril Sodium Tablets)，化学名称为：反式-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-(氧代丙氧)丙氧基)(4-苯基丁)丁氧膦基]乙酰基]-L-脯氨酸的钠盐，分子式C₃₀H₄₅NNaO₇P，分子量：585.65，结构式如下：

高血压是当今世界上最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

在高血压的病理生理过程中，血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。

福辛普利属于磷酰基类ACE抑制剂，1991年首先在英国市场销售，并相继在美国和意大利等国上市，1998年在中国上市，目前已在欧美许多国家作为治疗高血压临床用药。

其在肝内水解为福辛普利拉，福辛普利拉是一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素I不能转换为血管紧张素II，结果使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。福辛普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低。本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管楔压或前负荷，也降低血管阻力，从而改善心排血量。也能使肾血流、肾小球过滤和血浆容量得到维持和改善，使肾血管助力降低。在有效降压的同时，不引起脑血流量改变，其降压的起效时间为1小时，最大作用时间为3～6小时。福辛普利具有独特的肝、肾双通道代偿性排泄的优点，很少体内蓄积，适用于肝或肾功能衰退的高血压患者。比其他ACEI更易病人耐受，而且能改变高血压病人的左心室功能，更适合病人特别是老年人长期使用。福辛普利也可改善肾小球通透性，提高胰岛素敏感性，减少蛋白的非酶糖化，阻止肾小球基膜增厚，对治疗糖尿病肾病有良好的疗效。福辛普利引起的咳嗽发生率低，程度较轻。临床上用于治疗高血压，可单独使用作为初始治疗或与其他抗高血压药物联合使用。与利尿剂合并治疗心力衰竭，可以改善症状，提高运动耐受性，减轻心力衰竭的程度，降低因心力衰竭而住院的频率。

目前临床上应用的福辛普利钠脂质体固体制剂有片剂和胶囊剂。这些普通传统工艺的固体制剂稳定性、生物利用度、毒副作用的控制都有待提高。

福辛普利及其药学上可接受的盐尤其是钠盐具有低堆密度、差的流动特性和与金属表面粘附的趋势。上述特性使片剂的制造非常成问题，特别是必须小心选择和掺入合适的润滑剂。此外，福辛普利的水解特性使得对其它药学上可接受的赋形剂的选择尤为复杂。

为了提高福辛普利钠的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对福辛普利钠脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和福辛普利钠制成的脂质体固体制剂有效的克服了普通固体制剂主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，减少了毒副作用，减少了临床用药的隐患。

发明内容

本发明人经过长期研究反复试验发现，通过选用特定重量配比的福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯，可以形成品质优异的福辛普利钠脂质体，再将福辛普利钠脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

为了形成品质优良的福辛普利钠脂质体固体制剂，重要的是寻找能与福辛普利钠良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的福辛普利钠脂质体，以及寻找能与福辛普利钠脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯能制成福辛普利钠脂质体，其中，作为药物活性成分的福辛普利钠的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的福辛普利钠在体循环中的保留时间显著延长，缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度提高，疗效明显提高，减少了给药次数，提高患了者服药顺应性。

一方面，本发明提供一种福辛普利钠脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：