[发明专利]一种福辛普利钠化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制法，具体涉及一种福辛普利钠化合物及其制法，属于药物技术领域。

背景技术

福辛普利钠(Fosinopril Sodium)，化学名称为：[1[S^*(R^*)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸钠，分子式C₃₀H₄₅NNaO₇P，分子量：585.64，结构式如下：

高血压是当今世界上最常见的的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

在高血压的病理生理过程中，血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。

福辛普利属于磷酰基类ACE抑制剂，1991年首先在英国市场销售，并相继在美国和意大利等国上市，1998年在中国上市，目前已在欧美许多国家作为治疗高血压临床用药。其在肝内水解为福辛普利拉，福辛普利拉是一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，结果使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。福辛普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低。本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管楔压或前负荷，也降低血管阻力，从而改善心排血量。也能使肾血流、肾小球过滤和血浆容量得到维持和改善，使肾血管助力降低。在有效降压的同时，不引起脑血流量改变，其降压的起效时间为1小时，最大作用时间为3～6小时。福辛普利具有独特的肝、肾双通道代偿性排泄的优点，很少体内蓄积，适用于肝或肾功能衰退的高血压患者。比其他ACEI更易病人耐受，而且能改变高血压病人的左心室功能，更适合病人特别是老年人长期使用。福辛普利也可改善肾小球通透性，提高胰岛素敏感性，减少蛋白的非酶糖化，阻止肾小球基膜增厚，对治疗糖尿病肾病有良好的疗效。福辛普利引起的咳嗽发生率低，程度较轻。临床上用于治疗高血压，可单独使用作为初始治疗或与其他抗高血压药物联合使用。与利尿剂合并治疗心力衰竭，可以改善症状，提高运动耐受性，减轻心力衰竭的程度，降低因心力衰竭而住院的频率。

福辛普利及其盐的合成途径有多种，美国专利US 4,337,201和US 4,873,356以及美国专利申请US 2006/0160772A1、US 2006/0270633A1、国际申请WO 2002/088149A和WO 2003/045961A描述了一些合成方法。CA2034811A公开了福辛普利或其盐多形体的方法。CN101367839A描述了一种控制其制备中间体水份的制备福辛普利及其盐的方法，提高了福辛普利的收率。其中福辛普利钠常规的合成方法是：将[羟基(4-苯基丁基)磷酰基]乙酸苄酯(I)和丙酸(1-氯-2-甲基丙基)酯溶于甲苯，在三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在95℃下搅拌18-19h。生成的化合物(Ⅱ)不用分离，直接在钯-炭催化下氢化，再用4-甲基-2-戊酮(异丙醚)结晶，得到化合物(Ⅲ)，二步收率46％。接着用L-辛可尼丁(L-cinchonidine)拆分，和反式-4-环己基-L-脯氨酸缩合，福辛普利经成盐得到福辛普利钠。

施介华等，ACE抑制剂福辛普利钠及关键中间体合成研究进展，《化工技术与开发》，第38卷，2009(1)，描述了福辛普利钠以及关键中间体(反)-4-环己基-L-脯氨酸的合成方法，提出了制备福辛普利钠的合成工艺路线，其粗品福辛普利经异辛酸钠/丙酮处理得到纯福辛普利钠；或者经10％碳酸氢钠、异丙醚/乙酸乙酯、碳酸铯理得到福辛普利钠。

李维华，ACE抑制剂—福辛普利的合成工艺研究，沈阳药科大学2003年度学位论文；和鲍延伟，ACE抑制剂—福辛普利的合成工艺研究，沈阳药科大学2008年度学位论文；均介绍了福辛普利的合成，其中对福辛普利进行了硅胶柱层析纯化，但是没有得到纯品福辛普利。蒋斌，福辛普利的合成研究，湖南中医药大学2010年度学位论文，经NMR，MS等测试确证了合成终产物福辛普利的结构。福辛普利经异辛酸钠/丙酮溶解，用丙酮蒸馏，过滤，真空干燥得到福辛普利钠。