[发明专利]氯沙坦钾脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯沙坦钾的新的固体制剂，具体涉及一种氯沙坦钾脂质体的固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

高血压是当今世界上最常见的的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好，沙坦家族包括氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦等。氯沙坦(Losartan)是由默克公司开发的第一代口服非肽类血管紧张素II受体抑制剂，在全球沙坦类药物中名列榜首，1994年6月氯沙坦钾首先在瑞典上市，1996年获得中国行政保护。

血管紧张素II(Ang II)受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3和AT4，在人体心血管、肾上腺皮质和肾脏中，AT1受体占绝对优势，目前用于临床治疗的药物是具有选择性的AT1受体抑制剂，比如氯沙坦，可以阻断内源性及外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用)，还可选择性地作用于AT1受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素II及缓激肽的代谢过程。氯沙坦作为抗高血压的一线用药，其药效强、作用时间长、耐受性好、具有极少发生干咳不良反应的优点，同时还具有对肾脏的保护作用机制。

氯沙坦钾其化学名称为2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐，分子式：C₂₂H₂₂ClKN₆O，分子量：461.01，结构式如下：

氯沙坦钾是由德国默克公司开发上市的第一代口服非肽类血管II受体抑制剂，1994年首先在瑞典上市，于1998年在我国正式上市。现已在全球70多个国家作为临床治疗药物广泛应用，是治疗原发性高血压的一线用药。其药效强、作用时间长、耐受性好、具有极少发生干咳不良反应的优点，同时还具有对肾脏的保护作用机制。

目前国内外上市的氯沙坦钾的剂型主要有片剂、胶囊剂，单剂口服氯沙坦钾的生物利用度低。

在高血压的病理生理过程中，血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。氯沙坦钾是为合成的、强效口服活性药物，结合试验和药理学生物检测证明它能与AT1受体选择性结合不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)。体内外研究表明：氯沙坦钾及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E-3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素II拮抗剂相比，氯沙坦钾无激动作用。

然而，具有过早和大量释放该抗高血压药氯沙坦的这一高变异性可带来严重的后果。首先，具有非常大振幅的早期浓度峰值的患者将遭受严重的低血压。第二，在两次给药期间的末了，极低的氯沙坦钾浓度水平反映出在峰值后血浆浓度的早期降低。因此，在经受相当于峰值的过高的氯沙坦浓度之后，快速群体患者将在两次给药期间末治疗不足。最后，该高变异性使得医师限制处方剂量，某些患者不能得到正确的治疗。

因此，获得氯沙坦钾的有用的口服药物剂型，特别是获得每日给药剂型是有益的，其可以避免两种患者存在的血浆浓度特征的不稳定性。换言之，所述药物剂型产生均一的血浆浓度特征，而没有氯沙坦钾的大量和/或早期和/或快速释放是有利的。因此，如何寻找延缓释放氯沙坦钾且具有良好的生物利用度的新剂型成为临床迫切的需求。