[发明专利]包含S1P调节剂的药物组合物

说明书

本申请为2007年9月25日提交的、发明名称为“包含S1P调节剂的药物组合物”的PCT申请PCT/EP2007/008314的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2009年3月24日，申请号为200780035388.7。

技术领域

本发明涉及包含鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂、特别是鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的药物组合物。

背景技术

鞘氨醇-1-磷酸(下文称为“S1P”)是天然的血清脂质。目前存在8种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体激动剂具有加速淋巴细胞归巢的特性。

S1P受体激动剂是免疫调节化合物，其引发淋巴细胞减少，其归因于淋巴细胞由循环系统重新分布(优选是可逆的)到第二淋巴组织，从而引起全身免疫抑制。稚细胞被隔离，血中的CD4和CD8T-细胞和B-细胞受到刺激迁移至淋巴结(LN)和派尔斑(PP)中，并且因此抑制细胞渗入移植器官中。

多种已知的S1P受体调节剂显示出结构的相似性，其在提供适合的制剂中引起相关的问题。需要包含S1P受体调节剂的制剂，其固体形式(例如片剂或胶囊剂)非常适合口服施用。另外，口服途径通常是药物施用中最方便的途径，但是不幸的是很多患者存在吞咽困难，这是由于例如令人不愉快的剂型味道或在服用时无法获得水。因此，仍然需要包含S1P受体调节剂的口服制剂，其易于例如儿童或老年患者吞咽。另外，需要易于生产具有多种剂量强度的S1P受体调节剂的剂型的方法。

发明内容

本发明提供了多种包含S1P受体调节剂的药物组合物，其能满足这些需求。组合物提供了全身施用S1P受体激动剂和其它调节剂的方便的方法，没有注射或口服应用的液体制剂的缺点，并且具有良好的物理化学和储存特性。特别的是，本发明组合物可以在S1P受体调节剂在组合物中的分布方面显示出高水平的均匀度以及高稳定性。本发明组合物可以在高速自动化仪器上制备，并且因此不需要手工包囊。

在某些方面，本发明提供了快速分散剂型，其在口中快速崩解并且不依赖于应用甜味剂或矫味剂来掩盖味道，也不依赖于液体的存在来冲下剂型。这些剂型能够在口中、特别是在唾液中崩解。优选的是，剂型具有很好的口感并且在口中不存在药物的过早释放。固体药物组合物的快速崩解可以提高活性成分的溶解度。特别是在唾液的情况下，其可以引起药物比在小肠中更好的溶解度。

本发明的药物组合物可以通过标准方法、例如通过常规的混合、制粒、溶解或冻干方法制备。可以应用的方法是本领域已知的，例如在L.Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工业药剂学的理论与实践)，第3版，1986；H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991；Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或最新版本中描述的那些方法。

本发明组合物如标准稳定性试验所示，显示出良好的稳定特性，例如具有至多一、两或三年并且甚至更长的贮存期限稳定性。优选的是，该组合物在环境温度下可稳定至少六个月。稳定特性可以例如在特别温度(例如20℃、40℃或60℃)下储存特别时间后通过HPLC分析测量分解产物来确定。

包含包衣的组合物

通过将包衣应用于片剂或小球片芯上或胶囊剂表面，可以将药物组合物制成更易于吞咽，从而通过减少或掩盖不愉快的味道来改善依从性。

一方面，本发明提供了包含S1P受体调节剂、例如S1P受体激动剂的口服药物组合物，其中组合物包含包衣，所述的包衣包含：

(a)一种或多种聚合物树脂

(b)一种或多种金属氧化物。

固体组合物可以采取不同大小的小球形式，其中将包衣应用于单个小球上，其可以以多数存在，例如在胶囊剂或小药囊中。

固体组合物可以由粉末成分(其可以是微粉化的)形成，并且可以压制成不同硬度的组合物。

在一个实施方案中，将压制组合物的粉末组分在压制前包衣。

在另一个实施方案中，将压制组合物在压制后包衣。

在另一个实施方案中，包衣在压制前和后都应用。

液体口服组合物包括包含液体组合物的胶囊剂，其中胶囊剂包含包衣。