[发明专利]卢立康唑的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种晶型及其制备方法，特别是涉及一种卢立康唑的晶型及其制备方法。

背景技术

通式(I)所示的卢立康唑(C₁₄H₉C₁₂N₃S₂)，(-)-(E)-(4R)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈，

是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，较早即开始非临床试验及乳膏的I期临床试验、II期临床试验第一阶段，其后由于战略原因停止了开发进程。90年代日本农药株式会社与Pola化工株式会社签署协议共同开发，Pola化工株式会社于2001开始乳膏的II期临床试验第二阶段及III期临床试验，并进行了洗剂的I期临床试验及与乳膏的对比试验。最终本药于2005年6月获得批准，2005年7月20日起以商品名ルリコン(Lulicon)上市，乳膏及洗剂规格均为1％，用于下列真菌感染：癣病--脚癣、体癣、股癣；念珠菌感染-指间糜烂症、擦烂；癜风。具有皮肤贮留率高、用药周期短(为一般药物的一半)、疗效好且不易复发的竞争优势。

WO97/02821的现有专利提供了卢立康唑的制备方法和应用，但没有公开卢立康唑的晶体结构。晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质，有机药物的结晶基本上都属于分子晶格，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。单一化合物可以产生各种各样的多晶型(或晶体结构)，其中每一种形式可以具有不同的或特殊的物理性能。同一药物的不同晶型常引起药物在外观、溶解度、熔点、密度等理化性质以及药物溶出度、生物有效性等显著差异，从而影响药物稳定性、生物利用度等疗效的发挥。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。

药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。研究和掌握药物多晶型及其性质，将有助于保证药物制剂在生产和贮存过程中的物理化学稳定性，提高药物的生物利用度，减少毒性，增进治疗效果。另一方面，一些制剂的工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，使药物的晶型发生改变，从而影响药物在体内的溶出和吸收，进而影响疗效。通过了解和分析各固体制剂加工过程中各种因素对多晶型药物的影响，可以控制药物晶体生长及晶型，最大限度地减少低效、无效晶型的产生，确保药品使用的安全性和有效性。同时，可以通过一定的转晶手段，寻求药物新的晶型、新的疗效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种卢立康唑的晶型及其制备方法。该卢立康唑晶型具有稳定性好，便于生产、运输和储存，能满足作为制剂原料的一切要求等优点。

为解决上述技术问题，本发明的第一个方面，提供了卢立康唑的晶型I，通过包括两个以上吸收峰的X射线衍射图样来表征，其中，所述两个以上吸收峰，选自在2θ值为8.20、9.91、10.98、12.22、13.49、13.64、14.75、16.38、18.33、20.05、20.71、21.34、21.84、22.25、22.66、22.86、23.36、23.90、24.03、24.52、24.73、25.08、25.73、26.89、27.08、27.42、27.99、28.63、29.72、29.92、30.24、31.35、32.22、32.35、32.77、33.03、33.16、33.46、33.70、34.02、34.61、35.03、35.26、35.77、37.09、37.36、37.58、38.76以及38.93±0.2°θ处的峰。

第二个方面，提供了具有基本上如图1、3、5、7或图9所示的XRD(X射线衍射分析)谱图的卢立康唑的晶型I。

在本发明的第三个方面，提供了卢立康唑的晶型I，通过DSC(differential scanning calorimetry，差示扫描量热法)迹线来表征，所述DSC迹线包括在145.35～155.44℃【即147.35～153.44(均±2℃)】处的吸热峰，优选在150.36±2℃处的吸热峰。

在第四个方面，提供了卢立康唑的晶型I，通过DSC迹线来表征，所述DSC迹线包括-68.33、-69.17、-69.95、-71.59、-76.24、-78.55、-78.97及-76.47±2J/g处的相变焓。