[发明专利]一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法。

背景技术

左旋对羟基苯甘氨酸，简称D-HPG，化学名为D-α-氨基对羟基苯乙酸，其结构式如式I所示。

式I

左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的医药中间体，主要用于半合成β-内酰胺类抗生素。左旋对羟基苯甘氨酸没有天然产物，必须通过人工合成方法得到，其合成方法大致分两类：一类是生物酶催化法，选择性合成D-HPG，该法选择性高，路线短，但因生物菌培养问题，以及原料对羟基苯海因生产过程会产生大量高浓度含酚废水，使其大规模工业化生产推广遇到困难；另一类是化学合成法，如：WO2009/127446、EP0530879A1、EP0450684A1、CN200810054625.0、CN92102863.6、CN200610025197.X公开了DL-HPG的合成和拆分方法。化学合成法具有生产工艺简单、成本低等优点，是目前中国工业化生产D-HPG普遍采用的方法，该方法先制备DL-HPG，再对其进行拆分得到D-HPG。但L-HPG目前并没有太大的应用价值，经消旋化处理后，部分又转化D-HPG，存在工艺路线长、操作繁琐等缺点。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法。该方法省去了拆分、消旋化处理等后续工序，简化了操作步骤，终产物的ee(对映体过量)值较高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法，包括如下步骤：

步骤1：在第一溶剂中，式II所示化合物与式III所示化合物发生亲核加成反应，生成式IV所示化合物；所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C₅～C₁₀烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂；

作为优选，所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C₅～C₁₀烃类溶剂、腈类溶剂。

作为优选，所述醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃。

作为优选，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯和甲酸乙酯。

作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷。

作为优选，所述C₅～C₁₀烃类溶剂选苯、甲苯和二甲苯。

作为优选，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。

作为优选，所述酮类溶剂为丙酮。

优选地，第一溶剂优选为甲苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种或两种以上的混合物；

步骤2：在第二溶剂中，以酸为催化剂，式IV所示化合物与式V所示化合物发生类似傅-克反应，生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物，结构如式VI所示；所述第二溶剂选自腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C₅-C₁₀烃类溶剂；所述酸为手性酸或非手性酸，所述手性酸选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、手性磷酸，所述非手性酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸；

作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷。

作为优选，所述C₅～C₁₀烃类溶剂选苯、甲苯和二甲苯。

作为优选，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。

如果用手性酸催化，将生成具有光学活性的式VI所示化合物，如果用非手性酸做催化剂将生成外消旋体的式VI所示化合物。

所述手性磷酸选自式VII所示化合物、式VIII所示化合物、式IX所示化合物、式X所示化合物、式XI所示化合物。

式VII                              式VIII

式IX                               式X

式XI