[发明专利]一种戈舍瑞林缓释植入剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域。具体而言，本发明涉及一种戈舍瑞林缓释植入剂的制备方法。

背景技术

临床上有许多药物在体内的半衰期短，且很不稳定，其常规药物制剂给药时药物在体内停留时间短，只能频繁给药，使用不便；而且血药浓度峰谷效应明显，产生了严重的不良反应，甚至致使病情反复发作。因此，为了有效治疗疾病，需要提供适当的给药系统，以使给药后体内血药浓度长期保持相对稳定，且保持在最低治疗水平和中毒水平之间的范围内，从而提高药效和安全度，并减少用药的总剂量，使可用最小剂量达到最大药效。

植入剂是一类由药物与辅料制成的供值入体内的无菌固体制剂。植入剂一般采用特制的注射器植入体内，也可以用手术切开植入。释放的药物经皮下吸收或腔道吸收直接进入血液循环起作用，因此避免了首过效应，生物利用度高，作用时间较长，甚至可达数年之久。

戈舍瑞林(goserelin)是目前研究最广的治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的促性腺释放激素类似物(LHRH-A)。该药可起到药物去势的作用，使患者的雌激素降至绝经后的水平。戈舍瑞林适用于许多疾病，包括前列腺癌后期的单一缓解疗法，当睾丸切除术或服用雌激素对病人不适用或无法接受时，可作为一种替代疗法。戈舍瑞林还用于子宫内膜异位症的控制、疼痛减轻和缓解，及降低在治疗期间子宫内膜异位损伤。该药给药后能有效地减轻临床症状(痛经、性交性疼痛和骨盆疼痛)及子宫内膜异位的迹象并减少子宫内膜的损害，并且用于晚期乳腺癌的治疗。

戈舍瑞林植入剂的商品名为诺雷得(醋酸戈舍瑞林)，是一种长效的激素制剂，作用时间可维持1个月。诺雷得于1990年全球上市，1996年在中国上市，目前的销量在LHRHa制剂中世界排名第二。

美国专利申请US5366734公布了戈舍瑞林植入剂的制备方法，其具体包括将戈舍瑞林和PLGA溶解于冰醋酸中，冷冻干燥除去溶剂，热熔挤出制成棒状植入剂。以冰醋酸为溶剂溶解戈舍瑞林和PLGA并采用冷冻干燥去除冰醋酸，虽有助于药物分散，保障热敏性药物稳定性，但也有干燥时间长，能耗大，生产能力低，生产成本高的缺点。冰醋酸沸点比水高18度，与以水为溶剂相比，在冷冻干燥过程中需要更高的真空度和更长的干燥时间去除冰醋酸。另外，冰醋酸残留会给植入剂带来注射疼痛、气味难闻的不良影响。

因此，目前本领域存在对于戈舍瑞林植入剂的新的制备方法的需求。新制备方法要能够在保障药物均匀度的条件下，快速有效地完全去除溶剂。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种戈舍瑞林缓释植入剂的新型制备方法，该方法可以有效除去有机溶剂，克服现有戈舍瑞林植入剂溶剂残留的缺陷，并且溶剂去除耗时短，从而降低时间成本。

本发明的另一个目的是提供所制备的药用植入剂。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种制备戈舍瑞林缓释植入剂的方法，所述方法包括将乙酸和沸点低于乙酸的有机溶剂制成混合溶剂，以溶解戈舍瑞林和药学上可接受的载体的步骤。

具体而言，本发明的方法包括下述步骤：

1)将乙酸和沸点低于乙酸的有机溶剂混合制成混合溶剂，然后将药学上可接受的载体和戈舍瑞林溶解于所述混合溶剂中；

2)将经步骤1)得到的溶液经干燥去除溶剂，制得颗粒或细粉；

3)将所述颗粒或细粉置于热熔挤出机中，挤压成条状物，切割成圆柱状物，灭菌；

4)将经步骤3)得到的圆柱状物于洁净区中分装。

其中，本发明方法中除采用乙酸外，还采用了沸点低于乙酸的有机溶剂，其与乙酸混合制成混合溶剂，用于溶解药用辅料和药物戈舍瑞林。所述沸点低于乙酸的有机溶剂选自水、乙醇、乙醚、四氯化碳中的一种或多种，优选乙醇；

此外，本发明方法中采用的药学上可接受的载体为生物相容性的生物降解性载体和/或不可降解性载体；所述生物降解性载体优选自下述的一种或多种：聚乙交酯-丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(β-羟基丁酯)、PLGA与PEG共聚物、聚己内酯、聚二烷、聚-羟基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸乙酯和胶原蛋白复合物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氨基酸、聚羧酸酐类、聚磷腈、聚酰胺、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙烯醇的共混物、葡聚糖、单油酸甘油酯、醋酸异丁酸蔗糖酯、白蛋白、胶原蛋白、纤维蛋白原、明胶、骨胶、牛血清清蛋白、人血清清蛋白、海藻酸盐、壳聚糖、右旋糖酐、透明质酸盐、淀粉；所述不可降解性载体辅料优选为硅橡胶；

进一步优选地，本发明方法中采用的药学上可接受的辅料为聚乙交酯-丙交酯。