[发明专利]2,3-二氢苯并氮杂*类化合物或其盐及其药物用途

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，涉及一类能抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的2，3-二氢苯并氮杂类化合物，该类化合物是GSK-3β的小分子抑制剂，以非ATP竞争作用模式抑制GSK-3β活性，且对测试的多种蛋白激酶均无明显抑制作用，具有高的激酶选择性，可用于制备预防或治疗与GSK-3β异常所致疾病的药物。

背景技术：

糖原合成酶激酶-3β(Glycogen Synthase Kinase-3，GSK-3)是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，哺乳动物中含α和β两种亚型，其结构和功能都极为相似。研究表明，GSK-3抑制剂可应用于治疗糖尿病、早老年性痴呆症、癌症等复杂性疾病。在胰岛素信号转导途径中，GSK-3β通过调节糖原合成酶的活性影响糖原的合成，从而在糖代谢过程中发挥关键的调控作用。通过抑制GSK-3β的磷酸化活性，其抑制剂能有效调控机体的糖代谢，可应用于治疗II型糖尿病。GSK-3β也参与神经元的凋亡。在脑中，GSK-3β的高表达与阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)、双向情感障碍(bipolar disorder)以及亨廷顿病(huntington disease)等神经系统疾病密切相关[Bhat RV，et al.，J.Neurochem，89(6)：1313-7，2004；Jope RS，et al.，Curr Drug Targets，7(11)：1421-34，2006]，抑制GSK3β的活性可以调控Tao蛋白代谢等过程，对神经元具有保护作用，其抑制剂可用于治疗阿耳茨海默氏病、双向情感障碍、亨廷顿病等多种神经退行性疾病和精神性疾病(Eldar-Finkelman，Hagit，Trends in Molecular Medicine，8(3)：126-132，2002)。在Wnt信号转导途径中，GSK-3β通过磷酸化多种底物蛋白来调节细胞的生理过程，其抑制剂对多种肿瘤，尤其是胃肠道肿瘤显示出了良好的抑制作用。

GSK-3β是胰岛素信号通道重要的负调节因子，其功能受损或过度表达均直接导致II型糖尿病(Frame，Sheelagh，Expert Opinion on Therapeutic Targets，10(3)：429-444，2006)。异常高活性的GSK-3β通过抑制糖原合成酶的活性从而阻止糖原合成是导致血糖升高的主要原因(Nikoulina SE，et al，Diabetes，49(2)：263-271，2000)；GSK-3β还直接抑制胰岛素受体，影响糖代谢平衡(Eidar FH，Pro Nat Acad Sci USA，94(18)：9660-9664，1997)。胰岛素受体和糖原合成酶分别处于胰岛素糖代谢信号通路的最上游和最下游，其活性被抑制限制了胰岛素介导的大部分生理反应。GSK-3β也是胰岛素信号通路最下游的调节因子，对它进行选择性调控可能引起较少的副作用。事实上，氯化锂作为最明确的GSK-3β抑制剂已在临床使用50多年，未见明显毒副作用。多种GSK-3β小分子抑制剂对糖尿病哺乳动物也未呈现出明显副作用(Ring DB，et al，Diabetes，52(3)：588-595，2003)。在对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠连续注射GSK-3抑制剂CT99021[130mg/(kg·d)]达20小时，均未发现其肝、肺、脂肪等组织细胞中β连环蛋白及cyclinD1的mRNA水平升高，表明其无明显的致癌风险。

GSK-3β抑制剂具有十分明显的降糖作用，并可促进葡萄糖诱导的胰岛素释放、刺激葡萄糖摄取、提高细胞对胰岛素的敏感度等多种效应，尤其不引起体重增加和脂肪组织的堆积，也不引起血液中甘油三酯和胆固醇的增高[Frame，S.et al.，Expert Opinion onTherapeutic Targets，10(3)：429-444，2006；Cohen，P.et al.，Nature Reviews DrugDiscovery，3(6)：479-487，2004；Wagman，A.S.，et al.，Current PharmaceuticalDesign，10(10)：1105-1137，2004；Alonso，M.et al.，Current Medicinal Chemistry，11(6)：755-763，2004]，显示出治疗糖尿病和胰岛素抵抗的巨大潜力。