[发明专利]一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方抗肿瘤纳米粒制剂及其生产技术，尤其涉及一种复方盐酸表柔比星PLGA纳米粒及其制备方法。

背景技术

近年来，全球肝癌发病率明显升高，据估计每年全世界新增病例超过100万人。肝癌的死亡率仅次于胃癌、食道癌而居于第三位。由于乙肝病毒感染等问题仍没有得到有效控制，肝癌发病率仍呈上升势头。肝癌也是我国常见的恶性肿瘤之一，我国年发病率高于10/10万，每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。为此，我国制定了《2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》，目的是降低由乙肝引发的肝硬化和肝癌的死亡，但是肝癌的防治工作仍十分繁重。

表柔比星（又称：表阿霉素）是临床常用的抗肿瘤药物，其单药反应率可高达10～15％，但其水溶性差，且心脏毒性和骨髓抑制较明显。为了增加其水溶性，生产中科研人员合成了盐酸表柔比星（Epirubicin Hydrochloride，又称：盐酸表阿霉素），使其水溶性大大增加，但依然存在半衰期短、心脏毒性和骨髓抑制等副作用。盐酸表柔比星为一抗生素类抗肿瘤药，具为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。临床应用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌、肺癌、白血病、头颈部癌、软组织肉瘤、膀胱癌、肾癌、恶性黑色素瘤等的治疗。不良反应有心脏毒性反应、脱发、粘膜炎，一般不良反应表现为胃炎伴糜烂，舌两侧及舌下腺炎，胃肠功能紊乱，恶心、呕吐、腹泻、高热，偶尔发生发热、寒战及荨麻疹，与阿霉素相同，但毒副作用一般较轻，尤其是心脏毒性、骨髓抑制。临床使用为静脉注射，70～90mg/m2，每3周1次。总量800～1000 mg。成人单一使用剂量为60～90mg/m2，静脉注射。根据病人骨髓象的情况，上述剂量可间隔21天后重复使用。早期化疗、放疗、老人或骨髓新生物浸润而造成骨髓造血功能不良者应使用小剂量：60～75mg/m2，每疗程的总剂量可分为2～3个节段。

钆喷酸葡胺是一种用于磁共振成像的顺磁性造影剂，进入体内后能缩短组织中质子的T1及T2 驰豫时间，从而增强图像的清晰度和对比度。可用于中枢神经（脑及脊髓）、腹、胸、盆腔、四肢等人体脏器和组织的磁共振成像，也用于肾功能评估，常用注射液的形式，为无色或几乎无色澄明液体。经静脉注射后迅速分布于细胞外液，约1分钟血和组织中浓度已达到高峰，消除半衰期约20～100分钟，24小时内约90%以原形由尿排出，血液透析可将本品从体内排出。用法用量： 静脉注射。成人及2岁以上儿童，按体重一次0.2ml/kg（或0.1mmol/kg），最大用量为按体重一次0.4ml/kg。最佳强化时间一般在注射后45分钟之内。为排除成人病变或肿瘤复发，可将用量增至按体重一次0.6ml/kg，以增加诊断的可信度。不良反应：磁共振造影剂不良反应极少，个别患者给药后可出现面部潮红，荨麻疹，恶心，呕吐，味觉异常，注射部位轻度热、痛感，支气管痉挛，心悸，头晕，头痛，寒颤，惊厥，低血压等不良反应，个别患者有过敏、喉头水肿、休克等反应。亦有重症肌无力急剧恶化的报道。

一般抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞的同时，亦可损伤正常细胞药物。治疗的一个关键问题是如何把药物定向输送到癌症细胞而又以不损伤正常细胞为前提，如脂质体、微胶囊等。而纳米粒子，因其超微小体积，日益受到人们的关注。载药纳米控释系统用于抗肿瘤药物的转运有望通过延缓药物释放速度，减慢其转化为代谢物，从而减轻其毒性作用，是一种很有前途抗肿瘤药物的载体。纳米技术是将宏观物体细分成超微颗粒，在纳米尺寸范围内，通过直接操纵单个原子、分子束组装和创造具有特定功能的新物质，使其物理、化学及生物活性产生意想不到的巨变。可生物降解聚合物制成的纳米级微粒的研究日益受到生物医药学领域的重视，这种聚合物包括天然和合成类聚合物，前者主要有葡聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、卵磷脂、胆固醇等，后者主要有聚酯类如聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚酸酐类、半固态聚原酸酯类等。近年来，将可生物降解的聚合物制成纳米粒，这种聚合物的纳米粒可控释药物，避免药物降解或泄漏，改变可降解单体的比例和聚合反应条件来调节聚合物在体内降解，提高疗效，降低不良反应；将这种聚合物进行表面修饰可以使药物在体内靶向分布，促进药物通过血脑屏障（BBB）。这种聚合物纳米粒已成功用于DNA基因治疗，作为蛋白质、疫苗口服给药载体。在药剂学研究中，可生物降解聚合物纳米粒粒径并不限定在1～100mm范围，已发表的文献大多在10到数百纳米之间。