[发明专利]一种改进的合成2,3-二巯基丙磺酸钠的巯基化反应方法

说明书

技术领域

本发明是关于2,3-二巯基丙磺酸钠及其衍生物合成过程中巯基化方法的改进，属于有机或药物合成领域。

背景技术

2,3-二巯基丙磺酸钠（sodium 2,3-dimeicaptopropane-1-sulfonate，Na-DMPS）是一种含巯基的金属离子络合剂，作为一种优良的解毒药物，已被广泛用于汞、砷、铜、铅和镉等重金属的急、慢性中毒的治疗。它也是染料化工中的一个重要中间体。随着Na-DMPS应用研究的不断深入，更多的新用途也在逐步被发现。因此，对它的制备工艺的进一步研究和改进显得尤其必要。

它的结构式如下：                                                。

Na-DMPS的现行工业合成工艺源于美国专利US4382040^[1]（等同于EP2224562）。此后国内陈方方（中国医药工业杂志，1991,Vol.22  No.11）^[2]、王春煜（CN 1432566A）^[3]、和腾鑫等(染料与染色，2008, Vol.45 No.2) ^[4]在工艺改进和完善方面均作过一定工作。 

     Na-DMPS的现行工业合成路线如下：

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如以上合成路线所示，已有的二巯基丙磺酸钠合成是以烯丙基磺酸钠为起始原料，通过溴化、巯基化、酸化、醋酸铅络合、脱铅以及成盐等反应步骤组成，其中巯基化反应后即得到二巯丙磺酸钠反应液，而后续的醋酸铅络合等一系列步骤则是从溶液中分离纯化二巯丙磺酸钠的过程，均可以定量的完成。由此可见，巯基化反应是影响产品质量和合成收率的关键过程。

对比文件1采用了烯丙基溴为起始原料，将烯丙基溴进行加成、溴化反应液中加入29%的硫氢化钠水溶液，于室温下搅拌反应16hr完成巯基化反应。文献报道总收率达30.6%，其中，中间体铅盐络合物对起始原料的收率为44.5%，成品纯度达到99%（碘量法）。

对比文件2以过量的氢氧化钾水溶液与硫化氢气体反应，所获得的硫氢化钾水溶液与烯丙基磺酸钠的溴化反应产物——2,3-二溴丙磺酸钠反应液（以下相同）发生巯基化反应（25℃×20hr），再经醋酸酸化、成铅盐、脱铅、成钠盐和精制过程，得到目标产品，含量＞98%，以烯丙基磺酸钠计，总收率11.4%，中间体铅盐络合物的收率为20%。 

对比文件3与对比文件2的巯基化主要反应条件基本相同，主要差别是反应时间缩短一半（10hr），原文献未披露收率和纯度水平。

 对比文件4与前2者的主要差别在于巯基化反应温度和时间（50℃×8hr），也未披露产率和产品纯度。

可见，已有的技术方案均存在巯基化反应收率低的问题，因此，急需一种经济、适用的巯基化反应新工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巯基化反应的改进方法。申请人经过大量创造性劳动发现，在巯基化反应中，以无水乙醇或无水甲醇、异丙醇替换现有工艺中水溶剂，加入醇钠通入硫化氢气体进行高压反应，使生成硫氢化钠，然后加入二溴丙磺酸钠，并继续通入硫化氢气体进行高压条件下的巯基化反应，可以大幅度提高巯基化反应的转化率与选择性，并且还能将反应时间大幅度缩短，取得了意想不到的技术效果。将本发明巯基化终点反应液用稀醋酸酸化后辅之以公知的后续成铅盐、脱铅、成钠盐和精制过程，即可高纯度、高收率地获得本发明的目标产品——2,3-二巯基丙磺酸钠。本发明方法的二巯基丙磺酸钠总收率达到49%以上，较已有对比文献方法的收率水平有了显著提高。终产物的纯度可以稳定在99%（HPLC法）以上。

本发明的巯基化反应式如下：

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本发明所提供的巯基化反应新方法是以醇钠与高压硫化氢气体在醇溶液中的反应产物——硫氢化钠作为巯基化试剂，该醇钠可以包括乙醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠，优选乙醇钠。由于醇钠的强碱性，其与硫化氢气体在高压反应条件下向硫氢化钠的转化过程迅速而完全，可方便获得接近中性的巯基化反应介质环境。与所公知的硫氢化钾也可作为巯基化试剂相同，本发明方法可用醇钾与高压硫化氢气体在醇溶液中的反应产物作为巯基化试剂。该醇钾可以包括乙醇钾、甲醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾等等。