[发明专利]一种改进的米非司酮中间体制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种改进的米非司酮中间体制备方法。

背景技术

在抗孕激素米非司酮及其类似物现有技术的合成过程中，其丙炔基溴化镁是首先由溴乙烷与金属镁合成乙基溴化镁(CH₃CH₂MgBr)，再与丙炔气反应制取丙炔基溴化镁(CH₃C≡CMgBr)。然后使用丙炔基溴化镁向化合物3α，3β-乙撑二氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(I)中引入丙炔基制备米非司酮中间体3α，3β-乙撑二氧基-17β-羟基-(1-丙炔基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯(II)(《中国医药工业》杂志1999，30，(7)《米非司酮及其类似物在我国的合成进展》)，其反应过程如下：

在上述反应中，丙炔基溴化镁的制备是在低温常压条件下通入丙炔气，因温度低使得乙基溴化镁易析晶，造成乙基溴化镁在丙炔气通入后形成气固两相反应，难以进行彻底，并且，需要通入过量的丙炔气，导致丙炔气的过量消耗和环境污染。同时，固相的乙基溴化镁由于反应不完全会与(I)反应降低产物(II)的纯度。因此，有必要提供一种改进的米非司酮中间体制备方法，以提高产率和纯度、降低原料消耗、减少环境污染。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的米非司酮中间体制备方法。

为达到上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

一种改进的米非司酮中间体制备方法，包括以下步骤：

(a)、在四氢呋喃的存在下，以镁片和卤代烷为原料，在25～39℃下反应获得烷基卤化镁；

(b)、在所述烷基卤化镁中通入丙炔气反应，获得丙炔基卤化镁；

(c)、在四氢呋喃的存在下，在所述丙炔基卤化镁中加入化合物3α，3β-乙撑二氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮反应，获得化合物3α，3β-乙撑二氧基-17β-羟基-(1-丙炔基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯；

(d)、收集所述化合物3α，3β-乙撑二氧基-17β-羟基-(1-丙炔基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯。

根据本发明的优选实施例，步骤(a)中，所述卤代烷选自氯甲烷、溴甲烷、氯乙烷、溴乙烷。

根据本发明的优选实施例，步骤(a)中，所述镁片和所述溴乙烷的质量体积比为3∶10，所述镁片和所述四氢呋喃的质量体积比为1∶6，所述溴乙烷和所述四氢呋喃的体积比为3∶10。

根据本发明的优选实施例，步骤(b)中，所述反应的反应温度为15～60℃，反应压力为0.01～0.3MPa。

根据本发明的优选实施例，步骤(b)中，还包括轻质气体的收集排放。

根据本发明的优选实施例，所述轻质气体为乙烷。

根据本发明的优选实施例，步骤(c)中，所述化合物3α，3β-乙撑二氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮和所述四氢呋喃的质量体积比为1∶6。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)在四氢呋喃存在的条件下，将溴乙烷与金属镁制备成乙基溴化镁，不降低温度能够维持乙基溴化镁处于溶解状态，在加压条件下直接通入丙炔气立即生成丙炔基溴化镁。由于在常温下反应，避免了乙基溴化镁在低温下析晶的缺点，同时将副产物乙烷气体经过轻质气体收集装置富集后排放出去，丙炔气经四氢呋喃吸收后与乙基溴化镁进行均相反应，使反应进行更完全和更彻底，提高了丙炔基溴化镁和米非司酮中间体3α，3β-乙撑二氧基-17β-羟基-(1-丙炔基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯产物的纯度。

(2)由于反应进行完全和彻底，从而避免过量丙炔气的消耗，降低了生产成本，同时对环境更友好。

因此，本发明所公开的技术方案无论是从技术上还是从经济上，都具有良好的工业应用前景。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

以下实施例中涉及的化合物(I)为3α，3β-乙撑二氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮，具有如下结构式：

以下实施例中涉及的化合物(II)为3α，3β-乙撑二氧基-17β-羟基-(1-丙炔基)-雌-5(10)，9(11)-二烯，具有如下结构式：

表1为各实施例的原料配方。

表1、原料配方