[发明专利]一种高载药量姜黄素胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品，进一步涉及一种高载药量姜黄素胶束前药及其制备方法。

背景技术

目前恶性肿瘤已成为危害人类健康的常见病，晚期癌症的死亡率正在逐年增加。肿瘤的发生机制非常复杂，大多数肿瘤是多达500多种基因的异常造成的。因此，单靶点抗癌药的效果和应用受到极大的限制，而多靶点抗癌新药对于癌症的预防和治疗成为一个新的趋势。姜黄素(curcumin)是从姜科植物姜黄中提取的一种酚类化合物，被认为是中药姜黄的主要活性成分。具有显著的抗炎、抗氧化、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗HIV病毒等治疗活性。药理学方面，姜黄素非常安全，口服剂量达到8克/天，无任何副作用。近几年对姜黄素的研究发现，姜黄素可通过细胞、蛋白质、基因、信号传导通路等多种途径作用于肿瘤细胞，影响肿瘤发生、发展的各个阶段(始发、促进和演进)，并可通过抑制血管生成达到抗肿瘤侵袭和转移的目的。这种生物特性正适合于对抗肿瘤复杂的发生发展机制。因此，姜黄素可作为一种有良好发展前景的抗癌药物，以其为原料研制出多环节，多靶点的抗癌新药将成为未来的发展方向。

但是，姜黄素难溶于水(2.99×10^-8M)，在体外容易被氧化；在体内生物利用度低，在肠道吸收过程中发生转化，极少以原形吸收入血，目前也没有稳定性较好的药物剂型。口服的姜黄素大部分在胃肠道内被代谢而失活，被吸收到血循环中的量很少，因此给姜黄素的临床应用，尤其在肿瘤治疗中的应用带来了一定的难度。

近年来出现的各种新剂型包括前药、胶束、脂质体以及高分子共聚物在提高姜黄素的水溶性、稳定性，延长药物体内循环时间方面有一定的作用。例如，利用牛酪蛋白和姜黄素形成胶束给药系统，通过荧光实验发现姜黄素体内浓度得到明显提高，同时利用聚乙二醇单甲醚和棕榈酸盐形成具有自组装能力的二嵌段共聚物用于姜黄素的包载，载药体系的粒径，稳定性都得到可观的改善。但是，各种各样的脂质体、胶束通过改变亲水疏水载体材料的组合以及比例，以及胶束的形成方式来提高载药量和稳定性具有很大的局限性。同时胶束、脂质体本身为热力学不稳定系统，在人体环境中出现突释是不可避免的。更重要的一点是，这些剂型的载药量都比较低(通常低于10％)，高分子共聚物为了提高姜黄素的水溶性，亲水性高分子链通常比较长，而疏水性药物所占比例非常小。因此，给药系统的载药量偏低、生物利用度不高。而且这些惰性高分子材料及其代谢产物的生物相容性，给药后的代谢都是这类给药系统的局限。

发明内容

本发明的目的是提供一种以多羟基胺-三羟基氨基甲烷对两亲性嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA)进行枝状化修饰，进而合成“耙子状”的高载药量姜黄素胶束单体的合成设计方法。

本发明将前药与胶束的概念结合起来，对难溶性的姜黄素进行修饰，化学键合使药物本身成为胶束疏水性的一部分，以达到减少疏水性惰性载体的使用，从而提高姜黄素的载药量。利用这种前药胶束物理包载姜黄素可进一步提高载药量，同时利用这种姜黄素的前药胶束可以包载其他疏水性抗癌药物，实现目前肿瘤治疗中倍受关注的协同治疗作用。

一种高载药量的姜黄素前药胶束的制备方法，包括如下步骤：

第一步，以分子量确定的聚乙二醇单甲醚(MPEG)作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，丙交酯开环溶融聚合形成二嵌段聚合物：聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA)；

第二步，以丁二酸酐对分子量确定的聚合物MPEG-PLA进行修饰，使其末端羧基化：MPEG-PLA-COOH；

第三步，以多羟基胺-三羟基氨基甲烷(Tris)对MPEG-PLA-COOH进行修饰，使其末端多羟基化(三个羟基)；

第四步，利用戊二酸酐对姜黄素的对称结构进行修饰，使一个酚羟基变成羧基结构；

第五步，将戊二酸酐修饰的姜黄素与末端多羟基化的MPEG-PLA以酯键的形式进行键合，形成高接枝率的姜黄素胶束单体；

第六步，透析的方法制备姜黄素的载药胶束。

可以引发任何分子量的MPEG进行熔融聚合制备两亲性的MPEG-PLA，本专利实验利用MPEG2000引发聚合，得到分子量3000的MPEG-PLA，在此基础上键合上姜黄素，同时，可以直接对PEG或MPEG进行修饰，直接连接疏水性的姜黄素，同样可以制备前药胶束。

本发明的基本原理如下：