[发明专利]一种高载药量姜黄素胶束的制备方法

权利要求书

1.一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，反应的原料为：经过修饰后末端三羟基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH，经过修饰的姜黄素，其一个酚羟基变成羧基结构；

步骤一：将所述两种原料进行键合，形成高接枝率的姜黄素胶束单体；反应过程如下：

步骤二：取姜黄素前药胶束单体；或者姜黄素前药胶束单体与姜黄素的混合物，所述混合物的摩尔比例为5-20∶1；

在适量的溶剂中溶解；然后加入截留量2000的透析袋中透析；

透析结束后，离心，取上清液，通过的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。

2.根据权利要求1所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述经过修饰的姜黄素与经过修饰后末端三羟基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH的投料摩尔比例大于3∶1，键合过程的溶剂为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，反应时间大于48小时；所述步骤二中溶解溶剂为以下任何一种：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、磷酸盐缓冲液(PBS溶液)；所述步骤二中透析所使用的溶剂为以下任何一种：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。

3.根据权利要求1或2所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述原料末端三羟基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH的制备方法：以多羟基胺-三羟基氨基甲烷Tris或多羧基氨基酸或多羟基胺中的任何一种对末端羧基化的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH进行修饰，使其末端有三个羟基，如下所示。

4.根据权利要求3所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述多羧基氨基酸为谷氨酸或天冬氨酸；所述多羟基胺为二乙醇胺、丝氨醇、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-脱氧山梨醇中的任何一种；反应所用的催化剂为氮羟基琥珀酰亚胺(NHS)和-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。

5.根据权利要求3所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述原料末端羧基化的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH的制备方法：以酸酐对聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA进行修饰，使其末端羧基化，形成MPEG-PLA-COOH，如下所示；所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐。

6.根据权利要求5所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA的制备方法：以分子量确定的聚乙二醇单甲醚(MPEG)作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，丙交酯开环溶融聚合形成二嵌段聚合物：聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA)；如下所示。

7.根据权利要求6所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚(MPEG)可以是以下任何一种：MPEG400、MPEG1000、MPEG1500、MPEG2000、MPEG3500、MPEG4000、MPEG5000；所述的丙交酯为D，L-丙交酯或L，L-丙交酯，并且根据丙交酯投料量以及反应时间的控制，可以按照需要调整嵌段共聚物中PLA的含量，PLA的分子量从400到4000；所述聚合过程可以采用熔融聚合或溶液聚合。

8.根据权利要求1或2所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述经过修饰的姜黄素的制备方法为：利用酸酐对姜黄素的对称结构进行修饰，使一个酚羟基变成羧基结构；经纯化得到产物；如下所示。

9.根据权利要求8所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐。

10.根据权利要求8所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述反应产物的纯化采用硅胶柱层析的方法，展开剂为以下任何一种液体：

液体一：二氯甲烷和甲醇进行混合，体积比为98∶2；

液体二：1，2-二氯乙烷和甲醇进行混合，体积比为95∶5。