[发明专利]一种靶向热敏脂质体

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向给药系统，特别是涉及一种肿瘤归巢肽修饰的靶向热敏脂质体组合物。本发明还涉及所述靶向热敏脂质体组合物的制备方法和所述靶向热敏脂质体组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。

背景技术

脂质体(liposomes)在过去四十年中作为化疗药物给药系统的载体，尤其是在肿瘤治疗方面，得到了广泛的发展。近年来，结合了物理化学靶向和脉冲释放性能的热敏脂质体在抗肿瘤领域越来越引起重视。

热敏脂质体(thermosensitive liposomes，TSL)是一类由相变温度略高于正常组织温度的温敏材料制成的，能在局部高温条件下迅速将所载药物释放的脂质体。在正常的体温下，脂质体膜呈致密排列的胶晶态，亲水性药物很难透过脂质体膜而扩散出来。当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时，局部的高温使磷脂分子运动加强，脂质体膜的结构发生变化，原来排列整齐致密的胶晶态磷脂双分子层在较高温度下变成疏松混乱的液晶态，导致脂质体迅速释放内含药物。

目前抗肿瘤药物热敏脂质体研究中的最大问题是如何提高其在肿瘤部位的浓度，降低抗肿瘤药物对内皮网状系统及正常组织的毒性。虽然热敏脂质体已经集被动靶向性(从间隙比较大的肿瘤血管中泄漏进入肿瘤部位，实现在肿瘤中的蓄积)和物理化学靶向性(在高于相变温度时，将所包封的药物释放于加热部位)于一身，但是有文献报道，这两种靶向作用的效果在对抗肿瘤药效的提高上并不明显。因此，如何显著提高热敏脂质体的靶向性，增强热敏脂质体的抗肿瘤效果，是本领域亟待解决的问题。

肿瘤归巢肽(tumor homing peptide)由于特异性强、生物相容性好、无毒、无免疫原性，是用于主动靶向的良好配体。所谓肿瘤归巢肽，是一类由几个到几十个氨基酸组成的肽链序列，能以高度的亲和力和特异性结合到肿瘤细胞或者肿瘤血管/淋巴管。除此之外，很多肿瘤归巢肽能被肿瘤细胞内化，在肿瘤细胞内以很高的浓度积累。

CREKA(cys-arg-glu-lys-ala)是一种由半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸和丙氨酸组成的五肽，其作用于肿瘤微环境，对乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等多种癌细胞均有靶向作用，没有肿瘤选择性。CREKA在体内发挥靶向作用的机制是：1.识别肿瘤血管和间隙中特异性存在的凝固的血浆蛋白，选择性归巢到肿瘤部位；2、不仅归巢到肿瘤部位，同时能够自扩大化归巢作用，即CREKA在肿瘤部位积累后，能够诱导额外的局部凝固，因而产生出更多的CREKA结合位点，类似于血小板的自扩大效应。

目前，国内外尚没有利用CREKA对包含抗肿瘤药物的热敏脂质体进行修饰的报道。

发明内容

本发明的创新点在于将热敏脂质体与主动靶向技术相结合，实现多种靶向技术的配合，以提高热敏脂质体的靶向性，增强热敏脂质体的抗肿瘤效果。

为此，本发明的一个目的是提供一种靶向热敏脂质体组合物，所述组合物包括表面修饰有肿瘤归巢肽CREKA或具有CREKA核心序列的肽段的热敏脂质体，所述热敏脂质体中包含有抗肿瘤药物。

本发明的另一个目的是提供所述靶向热敏脂质体组合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供所述靶向热敏脂质体组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。

本发明的技术方案和要点将在下面作详细说明。

本发明还涉及以下技术方案：

1、一种靶向热敏脂质体组合物，其特征在于所述组合物包括表面修饰有肿瘤归巢肽CREKA或具有CREKA核心序列的肽段的热敏脂质体，所述热敏脂质体中包含有抗肿瘤药物。

2、如项1所述的靶向热敏脂质体组合物，其中所述抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、吡柔比星、阿柔比星、顺铂、卡铂、奥沙利铂和甲氨蝶呤中的一种或多种。

3、如项2所述的靶向热敏脂质体组合物，其中抗肿瘤药物的药脂比(药物与脂材的质量比)为1∶10w/w～1∶50w/w，例如1∶10w/w、1∶20w/w、1∶30w/w、1∶40w/w、1∶50w/w。

4、如项1-3任一项所述的靶向热敏脂质体组合物，其中制成所述热敏脂质体的原料包括肿瘤归巢肽导向化合物DSPE-PEG-CREKA或DSPE-PEG-具有CREKA核心序列的肽段、热敏脂质体膜材、DSPE-PEG和抗肿瘤药物。