[发明专利]阿苯达唑壳聚糖微球组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有更高生物利用度阿苯达唑壳聚糖微球。 

背景技术

肝包虫病又称肝棘球蚴病，是棘球绦虫的囊状幼虫(棘球蚴)寄生在人体肝脏所致的一种慢性寄生虫病，它是一种人畜共患的严重危害人体健康的地方性寄生虫病。阿苯达唑(albendazole，ABZ)是目前国内外首选的治疗药物，十余年来临床已证实ABZ有良好的抗包虫作用，30-60％的病人经化疗后可改善症状，手术后的病人长期治疗可显著地延长生命。但目前市售阿苯达唑片由于溶解性低、胃肠吸收差，存在生物利用度低的问题，限制了阿苯达唑在临床的有效应用。 

因此，采用新型制剂学手段制备生物利用度高、用药依从性高的阿苯达唑新型制剂，是阿苯达唑新产品开发的重要途径。 

壳聚糖(chitosan，CS)是甲壳素脱乙酰化的产物，是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然高分子聚合物，来源丰富、制备简单，一直作为重要的药用辅料被广泛地使用。壳聚糖可生物降解，生物相容性高，成膜成粒性好，其分子具有独特的物理化学与生理功能，如丰富的-OH、-NHR功能基团与表面电荷，高的表面能与高的生物粘附作用，以及强的细胞间瞬间渗透能力。此外，壳聚糖作为药物赋形剂还有抗酸、抗溃疡、抗菌消炎、促进伤口愈合、降血脂和降胆固醇、抑制肿瘤等多种作用。由此，用壳聚糖作为口服药物载体明显优于一般材料，已成为近年来新型给药系统研究的热点。 

中国发明专利CN 11007501C是将阿苯达唑制成乳剂，但是，该方法制得的乳剂物理稳定性差、储存条件苛刻、运输不方便，这些缺点限制了它的应用。 

中国发明专利申请CN 1739506A是将阿苯达唑制备成自乳化制剂，但是该方法的制备处方和方法较复杂，成本高，而且阿苯达唑的生物利用度提高也非常有限，如魏丽红等人在农垦医学，2011，3(2)：125-130中发表了自微乳体内药代动力学的研究内容，结果表明，阿苯达唑自微乳相对于阿苯达唑片的生物利用度为210％。 

中国发明专利CN 1222276C描述了一种将阿苯达唑制备成脂质体的方法，但是该方法的缺陷是存在磷脂氧化的问题，为解决这个问题需加入抗氧剂，此外阿苯达唑的生物利用度提高也非常有限。如张金辉等人在中国寄生虫病防治杂志，2004，17(5)：272-276中发表了阿苯达唑新剂型体内药代动力学的研究内容，结果表明，阿苯达唑脂 质体、阿苯达唑前体脂质体及阿苯达唑大分子物相对于阿苯达唑片的生物利用度均未超过300％。 

连文元等人在中国组织工程研究与临床康复，2011，15(47)：8847-8850中发表了以壳聚糖制备了阿苯达唑壳聚糖纳米粒的研究内容，但是该法制备过程中用到了毒性较大的有机溶剂二氯甲烷，且纳米粒的药物包封率和载药量较低，不能满足临床治疗的要求。 

发明内容

本发明的目的在于，提供一种具有更高阿苯达唑体内生物利用度的制剂的阿苯达唑壳聚糖微球组合物及其制备方法。 

本发明的目的是这样实现的： 

阿苯达唑壳聚糖微球组合物，其特点在于：由重量份为1～40份的阿苯达唑和重量份为10～100份的壳聚糖组成，其中所述的壳聚糖中的壳聚糖脱乙酰度为70-100％，粘度小于100cps。 

阿苯达唑壳聚糖微球组合物制备方法包括以下过程：将阿苯达唑、壳聚糖溶于2～8％醋酸水溶液中构成水相；将体积百分比1～8％表面活性剂溶于油中构成油相，水相和油相体积比为1∶2～1∶8；将水相注入油相中于磁力搅拌器搅拌，搅拌转速为300～800转/分钟，搅拌时间为2～5小时，得乳液；然后于磁力搅拌器搅拌下将交联固化剂加入乳液中，搅拌转速为300～800转/分钟，搅拌时间为100～200分钟，待微球交联固化完成后；于2000～5000rpm离心分离5～10分钟，微球用石油醚洗涤三次后于40～60℃干燥12-36小时，即得阿苯达唑壳聚糖微球。 

阿苯达唑壳聚糖微球组合物制备方法中所述的表面活性剂为司盘-80、吐温-80的至少一种，所述的油为二甲基硅油、液体石蜡中的一种，所述的的交联固化剂为甲醛、戊二醛中的一种。