[发明专利]一种妥洛特罗贴剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种妥洛特罗贴剂及其制备方法。

背景技术

妥洛特罗是由日本Tanabe Seigaku(田边)制药株式会社与1982年开发研制。妥洛特罗是选择性β₂受体激动剂，它可刺激β₂-AG受体使支气管平滑肌舒张同时促进支气管纤毛运动最终达到止喘效果。并且妥洛特罗具有全身副作用小，对心脏的兴奋作用是异丙肾上腺素的1/1000或沙丁胺醇的1/100等优点，被广泛应用于临床支气管哮喘、急慢性支气管炎、肺气肿、矽肺、尘肺等呼吸道阻塞性疾病的治疗。

妥洛特罗分子量为227.7，熔点为91.6，油水分配系数为1.03，在溶液中较稳定无降解物。以上理化性质恰好说明妥洛特罗是很好的经皮吸收药物，适合制备成透皮吸收贴剂。

时辰药理学主要研究药物效应、药动学和不良反应与生物节律性的关系。哮喘疾病在睡眠期间发作是活动期间的100倍，具有明显的昼夜节律性，根据哮喘疾病的发病特点，结合时辰药理学和药剂学知识，将妥洛特罗制备成经皮给药的贴剂，该剂型能使得妥洛特罗缓慢透过，持久起效。更好的发挥妥洛特罗的经皮特性来治疗具有昼夜节律性的哮喘疾病。该贴剂于睡前给药，夜间缓慢释药并持久起效，预防了晚间哮喘的发作用和呼吸功能出现“晨降”的治疗，同时解决了睡眠期间用药不及时的问题，大大提高了患者的用药依从性。

常规方法制备的妥洛特罗贴剂存在前期透过速率过快，后期释药不足，不能起到长效治疗的目的，特别是不适于夜间哮喘和“沉降”的预防和治疗，所以制成时辰药剂学透皮吸收制剂是制剂研究的关注点。

发明内容

本发明的目的是提供一种妥洛特罗贴剂及其制备方法。

本发明所提供的妥洛特罗贴剂由背衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其中，所述载药压敏胶层为双层结构。

所述载药压敏胶层的双层结构中，与背衬层接触的一层和与防粘层接触的另一层的质量比可为1∶3～3∶1。

本发明妥洛特罗贴剂的载药压敏胶层可由妥洛特罗、聚异丁烯类压敏胶和增塑剂组成。

所述聚异丁烯类压敏胶包括高分子量聚异丁烯(数均分子量为12万～25万，粘均分子量30万～120万)和低分子量聚异丁烯(数均分子量为1000～2000)；所述增塑剂为环烷烃油(运动粘度为5-20cSt(40℃))。具体可采用韩国大林生产的高分子量聚异丁烯型号为B50或B100，低分子量聚异丁烯型号为PB1300或PB1400。所述增塑剂环烷烃油可为NAPHSOL200。

更具体的载药压敏胶层由妥洛特罗、聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200组成，其中，聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200的配比为(1～2g)∶(0.5～1.5g)∶(1～3ml)。

上述制备的妥洛特罗贴剂，每平方厘米含药量为0.16～0.24mg(0.8-1.2mg/5.06cm²)。

本发明妥洛特罗贴剂的背衬层可采用市售产品，如科德宝宝羽无纺布(苏州)有限公司生产的型号为EH-1203的无纺布等。

制备所述妥洛特罗贴剂的方法，包括下述步骤：

1)将聚异丁烯类压敏胶和增塑剂溶于有机溶剂中，回流搅拌，得到半固态流体，然后向所述半固态流体中加入妥洛特罗，搅拌均匀，制成含药胶体；

2)先在背衬层上涂布所述含药胶体，待含药胶体固化后，形成第一层含药胶体层；在所述第一层含药胶体层上再涂布一层所述含药胶体，固化后形成双层结构的载药压敏胶层；

3)在所述载药压敏胶层上覆盖防粘层，按使用要求裁剪合适大小，密封包装即得妥洛特罗贴剂。

其中，步骤1)中所述聚异丁烯类压敏胶由高分子量聚异丁烯(数均分子量为12万～25万，粘均分子量30万～120万)和低分子量聚异丁烯(数均分子量为1000～2000)组成；具体可为聚异丁烯B50和聚异丁烯PB1300的混合物。所述增塑剂为环烷烃油，具体为环烷烃油NAPHSOL200。所述聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200的用量比为(1～2g)∶(0.5～1.5g)∶(1～3ml)；所述有机溶剂可为正己烷、乙酸乙酯、甲苯或环烷油；所述含药胶体中妥洛特罗的含量为8～12mg/ml。

步骤2)中第一次涂布的含药胶体与第二次涂布的含药胶体的体积比为1∶3～3∶1。所述形成的载药压敏胶层的厚度可为0.3～1mm。所述固化的温度为室温，固化的时间可为4-12h，以保证溶剂充分挥干。