[发明专利]氯代脱氢合成非那雄胺的新技术

说明书

技术领域

本发明属于甾体药物合成技术领域，它涉及一种治疗前列腺疾病药物非那雄胺的合成方法；特别涉及的是以二氢非那雄胺为原料，首先合成2-氯代双氢非那雄胺中间体，然后将2-氯代二氢非那雄胺脱去氯化氢得到非那雄胺的新技术。

背景技术

非那雄胺（finasteride）系统名称N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，用于前列腺疾病的临床治疗已有20余年，其中一种商品名称为Proscar（保列治）的制剂于1991年首次在意大利上市，1992年于美国上市；另一种商品名称为Propecia的制剂于1997年被美国FDA批准用于治疗男性脱发症，先后在意大利、新西兰、美国等国上市，用于防治前列腺癌的研究正在进行中，该药用途广泛，市场需求量大，具有极大的应用前景和发展潜力。

由二氢非那雄胺合成非那雄胺的技术核心是1,2-位的脱氢，但是，这些报道均存在着反应复杂、收率低、分离困难、毒性高、污染严重、成本高等缺陷，目前，有关以二氢非那雄胺合成非那雄胺在国内外有三种方法。

 第一种方法（国际专利：WO2005075497A）是以二氢非那雄胺为原料，苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，其反应式如下所示：

本反应中使用了剧毒的且价格昂贵的苯亚硒酸酐为试剂，收率仅50%左右，产物需要柱层析方法才能分离，同时，使用有一定毒性的氯苯为溶剂，成本很高，环境危害大。

第二种方法（美国专利：US20070167477A1）是以二氢非那雄胺为原料，采用DDQ/BSTFA(即3,3-二氯-5,6-二氰基苯醌/二（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺)氧化法得到非那雄胺，其反应式如下所示：

本反应收率65%左右，产生的含氟废水难处理，醌类物质对环境危害大。

第三种方法（国际专利：WO2008101308A）是以二氢非那雄胺为原料，采用苯硫醚氧化法得到非那雄胺，其反应式如下所示：

该方法步骤多，操作复杂，总收率只有60%左右，使用价格昂贵的双三甲基硅氨基锂试剂，成本较高。

所以，开发一种反应简单、收率高、分离容易、安全性高、成本低、环境友好的生产技术对于改善环境、惠及患者、提升产品的生产水平和竞争力、满足社会需求等都具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种原料便宜、反应条件温和、反应快，副反应少、产物分离简单、收率高的非那雄胺的合成新方法。

本发明目的是通过下列技术方案实现非那雄胺的合成，该技术方案包括下列反应步骤：

一、2-氯-二氢非那雄胺中间体的合成：在有机溶剂中加入二氢非那雄胺，氮气保护下，慢慢加入DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)，加入过程中保持温度在-5℃~10℃，然后在1~2小时内加入三甲基氯硅烷，加完后再在-5℃~50℃温度条件下搅拌反应2~4小时，再一次性加入无水氯化锂，将温度升高到回流温度，在此温度下反应完全，减压蒸馏出溶剂，残渣中加入一定量乙醇，充分搅拌溶解，冷却后慢慢倒入水中析出产品，经过过滤、洗涤、等步骤获得粗制的2-氯-二氢非那雄胺产品，将粗制产品在40℃~70℃下减压干燥；上述反应中所描述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种；所描述的碱为DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、LDA（二异丙基氨基锂）、正丁基锂、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种；所描述的反应试剂是三甲基氯硅烷。