[发明专利]一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

曲前列环素(UT15，Treprostinil)为新一类治疗肺动脉高血压的药物。其结构如式I所示：

肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。肺小动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进行性增加，最终引起右心室功能衰竭和死亡。

依前列醇(Flolan)是美国食物药品管理局(FDA)批准第一种用于治疗PAH的前列环素类药物。依前列醇在循环中的半衰期约3～5min，需要静脉持续给药，且输注前要低温保存。

Treprostinil是依前列醇的类似物，在生理条件下该化合物稳定，是首次开发的持续皮下注射药物。与静脉用依前列醇相比，皮下注射treprostinil显得更安全、方便。现在FDA也有吸入制剂上市。曲前列环素在美国专利第4306075号中被首次描述。曲前列环素和其他前列环素衍生物已按照Moriarty等人在J.Org.Chem.2004，69，1890-1902、Drug of the Future，2001，26(4)，364-374，美国专利第6441245号、第6528688号、第6765117号、第6809223号和第6756117号中所描述的来制备。

美国专利第5153222号描述了适用曲前列素治疗肺动脉高压。曲前列素被批准用于静脉注射和皮下注射，后者避免了与持续静脉内置管有关的败血症事件。美国专利第6521212号和第6756033号描述了通过吸入服用曲前列素治疗肺动脉高血压、外周血管疾病和其他疾病及症状。美国专利第6803386号公开了服用曲前列素治疗癌症。美国专利申请公开第2005/0165111号公开了曲前列素治疗缺血性病变。美国专利第7199157号公开了曲前列素改善肾功能。美国专利申请公开第2005/0282903号公开了曲前列素治疗神经性足部溃疡。美国申请第12/028471号公开了曲前列素治疗肺纤维化。美国专利第6054486号公开了用曲前列素治疗外周血管疾病。美国专利申请第11/873645号公开了包括曲前列素的联合疗法。美国申请公开第2008/0200449号公开了使用计量剂量吸入器递送曲前列素。美国申请公开第2008/0280986公开了用曲前列素治疗间质性肺病。美国申请第12/028471号公开了用曲前列素治疗哮喘。美国专利第7417070号、第7384978号和美国申请公开第2007/0078095号、第2005/0282901号和第2008/0249167号描述了曲前列素和其他前列环素的类似物的口服剂型。

已有的技术中对Treprostinil的结晶纯化的报道较少，其中文献(J.Org.Chern.2004，69，1890-1902)报道了一种UT15的乙醇-水体系重结晶方法，WO2009137066对一水合曲前列素进行了报导，两种结晶都采用乙醇和水系统，方法类似。发明人参照类似文献(J.Org.Chern.2004，69，1890-1902)报道的方法制备化合物I的粗品，得到微黄色胶状固体后，难以过滤或减压浓缩完全除去残留溶剂。然后选用乙醇-水体系进行重结晶，再减压干燥，仍然得到一极其粘稠的物质，并且无论存放到低温度(-20℃至0℃)下，均是粘稠状的物质，未发生任何的固化或晶体化。

通常前列腺素类化合物稳定性较差，需要保存在-20℃以下，从化合物稳定性和纯度的方面考虑，本领域迫切需要获得了一种化合物I的稳定晶型。

发明内容

本发明旨在提供一种化合物I的稳定的新晶型。

本发明的另一个目的是提供所述化合物I的新晶型的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述化合物I的新晶型的用途。

本发明的第四个目的是提供一种含有所述化合物I的新晶型的药物组合物及用途。

在本发明的第一方面，提供了一种化合物的晶型A，所述化合物的结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：2.9±0.2°，13.6±0.2°，17.3±0.2°和18.6±0.2°；

较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角可能还有特征峰：21.8±0.2°。

上述本发明提供的化合物的晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在123℃-128℃有最大峰值；较佳地，在125℃具有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如图2所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。