[发明专利]抗CD48抗体及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及对人CD48特异的抗体及其抗原结合片段。

背景技术

CD48是GPI锚定蛋白，其以膜结合和可溶性两种形式存在。CD48是2B4的高亲和配体和CD2的低亲和配体。CD48在科学文献中也被称作“TCT.1”(Mami-Chouaib等，J.Exp.Med.172：1071-1082(1990))、“B-LAST 1”(Thorley-Lawson等，Cell 30：415-425(1982))和SLAMF2(Detre等，Semin.Immunopathol.32：157-171(2010))。已显示CD48与2B4之间的相互作用引起NK细胞活化。还显示CD48在体外刺激T细胞活化，并且CD48基因敲除小鼠表现出受损的T细胞增殖应答。

某些证据表明CD48在哮喘进展和炎性肠病(IBD)中的作用。例如，已显示CD48在实验性哮喘(例如，卵清蛋白和曲霉菌诱导的变应性嗜酸粒细胞气道炎症模型)中上调。参见，例如Munitz等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.175：911-918(2007)。另外，CD48敲除小鼠在IBD的过继转移模型中不发生炎性结肠炎。而且，证明CD48拮抗在之前建立的结肠炎中产生有利影响。

在例如US 2007/0212353和WO 97/35614中提到了CD48拮抗剂用于治疗目的的用途。虽然如此，在本领域中依然需要可用于治疗CD48介导的疾病和病症的新CD48调节剂，包括抗CD48抗体。

发明概述

本发明提供了与人CD48结合的抗体。本发明的抗体尤其可用于抑制CD48介导的信号转导和治疗由CD48活性和/或信号转导引起的或与其相关的疾病和病症。

本发明的抗体阻断CD48与CD48受体(例如，2B4和/或CD2)之间的相互作用，和/或抑制原代人外周血单核细胞(PBMC)的活化。根据某些实施方案，本发明的抗体结合人CD48的第一免疫球蛋白结构域内的表位。

本发明的抗体可以是全长的(例如，IgG1或IgG4抗体)或可仅包含抗原结合部分(例如，Fab、F(ab’)₂或scFv片段)，或可以被修饰以影响功能，例如，清除残留的效应子功能(Reddy等，2000，J.Immunol.164：1925-1933)。

本发明提供了包含这样的重链可变区(HCVR)的抗体或抗体的抗原结合片段，所述重链可变区具有选自SEQ ID NO：2、18、34、50、66、82、98、114、130、162、178、192、208、212、228、232、248、252、268、272、288、292、308、312、328、332、348、352和368的氨基酸序列或与其有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本相似序列。

本发明还提供了包含这样的轻链可变区(LCVR)的抗体或抗体的抗原结合片段，所述轻链可变区具有选自SEQ ID NO：10、26、42、58、74、90、106、122、138、146、154、170、180、182、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、372和380的氨基酸序列或与其有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本相似序列。

本发明还提供了包含选自以下的HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)序列对的抗体或其抗原结合片段：SEQ ID NO：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、162/170、178/180、162/182、178/190、192/200、208/210、212/220、228/230、232/240、248/250、252/260、268/270、272/280、288/290、292/300、308/310、312/320、328/330、332/340、348/350、352/360、368/370，352/372和368/380。