[发明专利]黄皮咔唑生物碱及其制备方法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明公开了黄皮Clausena lansium(lour.)skeels有效成分十个新咔唑生物碱(1-10)的制备方法，含有新咔唑生物碱的药物组合物，及它们在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

黄皮Clausena lansium(lour.)skeels是芸香科Rutaceae黄皮属Clausena植物，主产于我国南部，在福建、广东、台湾、广西、云南等地均有大量种植，以其根、枝叶、果及种子入药。黄皮枝叶性味属辛凉(陆川本草)，常用于治疗风湿痹痛、黄疸、热毒疥癣等疾病。

随着我国老龄化社会进程的加快，老年人口数量不断增加。据统计，截止至2020年，我国老龄化水平将达到17.17％，各种老年病患者人数也呈上升趋势。在发达国家，脑卒中和老年痴呆症作为最常见的神经退行性疾病，分别成为了仅次于心血管病、癌症的第三、四大死亡杀手。而我国神经退行性疾病患者的人数，已位居世界各国之首。目前尚未有防治神经退行性疾病的特效药物可供选择，因此开发出有靶向性，副作用小，能有效控制并逆转病情的药物势在必行。我国中药资源丰富，毒副作用小，从中药中寻找新型神经退行性疾病治疗药物是新药开发研究的重要途径之一。但是中药成分复杂，有效成分不明确，疗效不稳定，作用机理不清楚，严重影响了临床上的使用以及中药进入国际主流市场，因此从传统药物的天然资源中寻找构型、机制明确的特效神经退行性疾病治疗药物是医药科研工作者今后相当长时间内的迫切任务。

发明内容

发明人的研究首次发现黄皮茎提取物具有治疗神经退行性疾病的作用，从有效部位中分离得到十个新咔唑生物碱，药效学评价显示它们具有很好的治疗神经退行性疾病的作用。

本发明解决的技术问题在于提供了十个新咔唑生物碱(1-10)；

本发明解决的另一技术问题在于提供了十个新咔唑生物碱(1-10)的制备方法；

本发明解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其含有十个新咔唑生物碱(1-10)中的至少一种；

本发明解决的再一技术问题在于提供一种药物组合物，其含有十个新咔唑生物碱(1-10)作为治疗神经退行性疾病的应用。

具体讲，本发明涉及的化合物1-10的结构式如下所示

本发明提供的十个新咔唑生物碱(1-10)的制备方法，具体如下：

黄皮茎6.4Kg，95％乙醇回流2次，每次2小时，60℃减压浓缩得到浸膏609g。此浸膏加水2L混悬，分别用等体积的氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取，每部分萃取3次，萃取液减压浓缩，得到氯仿萃取物195g，乙酸乙酯萃取物7.3g，正丁醇萃取物56.9g。其中氯仿萃取物经过多次柱层析(正反相硅胶、凝胶)，最后用HPLC纯化，得到十个新咔唑生物碱(1-10)。

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。