[发明专利]伊曲康唑的精制方法

说明书

本发明是申请号为200910076939.5，申请日为2009.1.14，发明名称为“伊曲康唑的合成方法和精制方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域：

本发明涉及伊曲康唑的精制方法。

背景技术：

伊曲康唑是三唑类抗真菌药物，其英文名称为Itraconazole。

传统方法合成伊曲康唑是将磺酸酯、哌嗪唑酮和无机碱加入到溶媒中升温缩合。这样反应的转化率较低，杂质较多，导致反应收率低、产品质量不稳定。

在200710056778.4的中国专利申请中，用相转移催化剂在两相溶媒中实现缩合反应，先将磺酸酯溶解在甲苯等溶媒中，再加入无机碱水溶液、抗氧化剂和季铵盐类相转移催化剂，然后加入哌嗪唑酮升温回流反应5～20小时，然后降温至40℃，分去水相，继续降温至20～30℃，过滤得伊曲康唑粗品。此方法的缺点是，两相体系的溶媒量大、反应速度慢，反应时间长，所需温度高。此外，该方法虽然得到的粗品收率为90％，但颜色较差。为达到药典规定的98％以上的纯度，需要经过多次精制，导致产率较低。

因此，需要改进伊曲康唑粗品的精制方法，以提高终产物的总收率。

发明内容：

本发明的目的是找到一种操作方便、收率高的伊曲康唑精制方法。

本发明提供的伊曲康唑的精制方法是，将粗品用两种有机溶剂的混合溶剂重结晶，仅需经一次精制即可得到合格成品，操作简便，收率高。

所使用的混合溶剂如下表：

粗品精制用混合溶剂名称及比例

  溶剂1∶溶剂2  可用的溶剂体积比  优选溶剂体积比  甲苯∶乙酸乙酯  1～3∶1  2∶1  二氯甲烷∶乙酸乙酯  1∶1～5  1∶3  四氢呋喃∶乙酸乙酯  3～7∶1  5∶1  二氯甲烷∶乙醇  1∶3～8  1∶5

本发明主要解决了现有工艺中副反应多、收率低、成品质量差以及精制困难等问题。和现有技术相比有如下特点：

建立了混合溶剂对成品精制方法，使成品一次精制合格，有效解决了质量和收率两大问题。

具体实施方式

样品纯度测试条件

使用THEREMO BDS(4.6×100mm，5μm)色谱柱，以乙腈+27g/L四丁基硫酸钠溶液(2∶8～5∶5，V∶V)梯度洗脱，流速1.0ml/min，检测波长225nm，柱温25℃，进样量10μl。

实施例1

在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N₂的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.3g氢氧化钠固体、0.15ml 80％水合肼和80mlDMF。搅拌升温至40℃反应40分钟，然后加入11.6g甲磺酸酯，并加热升温至60℃，反应1.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。

反应结束后，降温至20℃，将反应液倾入100ml 10％氢氧化钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 10％氢氧化钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓缩至干，得粗品。