[发明专利]一种雷替曲塞的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种雷替曲塞的制备方法，成功地解决了雷替曲塞炽灼残渣超标的问题。

背景技术

雷替曲塞(化学名为N-[[5-[(1，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸)为喹唑啉叶酸盐类似物，为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂。能通过抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞死亡。与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，可在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。

雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制(美国专利US4992550)，于1996年率先在英上市，商品名是Tomudex，结构式如下：

目前，因其合成步骤复杂冗长，且产品发粘较难进行后处理与精制，从而导致产品纯度低、炽灼残渣严重超标，粗品的炽灼残渣高达0.2-0.4％，甚至经过多次处理后精品的炽灼残渣也高达0.1％左右，严重影响了药品的质量，且经过多次处理后产品的收率低、成本高，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明人经大量的研究成功地发明了一种雷替曲塞的制备方法，成功地克服了现有技术存在的不足，解决了炽灼残渣超标的问题。

本发明的目的是为了提供一种解决雷替曲塞炽灼残渣严重超标的方法。

具体地说，本发明提供了一种雷替曲塞的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将N-[[5-[(1，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在醇溶剂存在的条件下，冰浴冷却，用NaOH或KOH水溶液进行碱解；反应结束后，过滤，滤液用非水溶性有机溶剂萃取，取水层用盐酸先调节pH＝6-7，搅拌，待产品完全固化后，再用盐酸调节pH＝2-3，析出全部产品，继续搅拌，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；

(2)将步骤(1)中所得雷替曲塞粗品精制，得到雷替曲塞精品。

在本发明提供的实施方案中，步骤(1)中所述的醇溶剂选自C1-C6烷醇，更优选地选自甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇，特别优选地为甲醇。

在本发明提供的实施方案中，步骤(1)中的NaOH或KOH水溶液，优选地，其浓度为1M。

在本发明提供的实施方案中，步骤(1)中碱解所需醇溶剂与NaOH或KOH水溶液中水的体积比，优选地为1∶2-1∶10，特别优选地为1∶7。

在本发明提供的实施方案中，步骤(1)碱解的反应温度优选地为-5℃至10℃，更加优选地为0℃。

在本发明提供的实施方案中，步骤(1)所述非水溶性有机溶剂优选地选自卤代烷烃溶剂、苯类溶剂；这里，所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷；所述的苯类溶剂选自苯、或甲苯；特别优选地，选自二氯甲烷。

在本发明提供的实施方案中，步骤(1)中萃取后的水层，优选地先用盐酸调节pH至6；而且，其搅拌时间优选地为1-3小时，更加优选2小时；析出的粘稠状产品完全固化后，再调节pH至2-3，更加优选2.5，并继续搅拌5-12小时，更加优选10小时。

在本发明提供的实施方案中，所述步骤(2)可以采用甲醇与水、或者乙醇与水、或者甲醇与乙醚析晶，更优选地，采用甲醇与水析晶而进行精制。特别优选地，所述步骤(2)为对(1)所得粗品用甲醇加热至全部溶解，抽滤，滤液加入5-10倍体积的水进行搅拌析晶，更加优选7倍体积的水。

在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供了雷替曲塞的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将N-[[5-[(1，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在甲醇存在的条件下，冰浴冷却，用1MNaOH水溶液进行碱解；这里，甲醇与1M NaOH水溶液中水的体积比为1∶7；

反应结束后，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，取水层用盐酸先调节pH＝6-7，此时析出少量粘稠固体，搅拌2小时，产品完全固化后，再盐酸调节pH＝2-3，析出全部产品，继续搅拌5-12小时，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；

(2)将(1)中所得粗品用甲醇加热至全部溶解，抽滤，滤液冷却，加入7倍的水进行搅拌析晶，抽滤，洗涤，得雷替曲塞精品。

在所述步骤(2)中，对(1)所得粗品用甲醇加热至全部溶解，抽滤，液加入5-10倍体积的水进行搅拌析晶，更加优选7倍体积的水。