[发明专利]一种雷替曲塞的制备方法

权利要求书

1.一种雷替曲塞的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将N-[[5-[(1，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在醇溶剂存在的条件下，冰浴冷却，用NaOH或KOH水溶液进行碱解；反应结束后，过滤，滤液用非水溶性有机溶剂萃取，取水层用盐酸先调节pH＝6-7，搅拌，待产品完全固化后，再用盐酸调节pH＝2-3，析出全部产品，继续搅拌，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；

(2)将步骤(1)中所得雷替曲塞粗品精制，得到雷替曲塞精品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的醇溶剂选自C1-C6烷醇，更优选地选自甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇，特别优选地为甲醇。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中碱解所需醇溶剂与NaOH或KOH水溶液中水的体积比，优选地为1∶2-1∶10，特别优选地为1∶7。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)碱解的反应温度优选地为-5℃至10℃，更加优选地为0℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述非水溶性有机溶剂优选地选自卤代烷烃溶剂、苯类溶剂；这里，所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷；所述的苯类溶剂选自苯、或甲苯；特别优选地，选自二氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)采用甲醇与水、或者乙醇与水、或者甲醇与乙醚析晶而进行精制。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤(2)采用甲醇与水析晶而进行精制。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述步骤(2)中水的体积是甲醇的5-10倍。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中水的体积是甲醇的7倍。

10.一种雷替曲塞的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将N-[[5-[(1，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在甲醇存在的条件下，冰浴冷却，用1MNaOH水溶液进行碱解；这里，甲醇与1M NaOH水溶液中水的体积比为1∶7；

反应结束后，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，取水层用盐酸先调节pH＝6-7，此时析出少量粘稠固体，搅拌2小时，产品完全固化后，再用盐酸调节pH＝2-3，析出全部产品，继续搅拌5-12小时，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；

(2)将(1)所得粗品用甲醇加热至全部溶解，抽滤，滤液加入5-10倍体积的水进行搅拌析晶，更加优选7倍体积的水。