[发明专利]长春西汀注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种长春西汀注射液，同时还涉及一种该长春西汀注射液的制备方法。

背景技术

长春西汀，其化学名称为乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]一二氮杂萘-12-羧酸。分子式：C₂₂H₂₆N₂O₂，分子量：350.46。长春西汀(Vinpocetine)是一种吲哚类生物碱，大量科学研究证实，它能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，特别适合心脑血管疾病治疗，对衰老所致的脑部疾病也有显著疗效。临床上主要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状，现已成为欧美国家及日本的常规用药和保健用品。

长春西汀能够(1)抑制磷酸二酯酶-1：长春西汀的首要靶分子就是磷酸二酯酶(PDE)，可以非竞争性地抑制Ca²⁺/调钙蛋白依赖性cGMP-PDE，增加血管平滑肌松弛的信使cGMP的作用；(2)抑制电压依赖性钠离子通道：钠离子持续进入神经元细胞内可造成神经元的中毒损伤。缺氧时细胞内过多的钠离子可对细胞ATP产生严重影响，细胞内钠离子浓度升高后可激活Na-K-ATP酶，增加细胞的需氧量，破坏ATP的生成；缺血时，钠离子通过电压依赖性通道进入细胞内，导致细胞内能量的进一步恶化。如果在缺氧时发生了神经元的钠离子蓄积，则再灌注产生的氧自由基可进一步加重神经元损害。长春西汀能抑制电压依赖性钠离子通道保护神经元细胞；(3)与谷氨酸受体的交互作用：长春西汀可以取代细胞膜上的[³H]MK-80，保护神经元细胞免受谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸的损害；(4)体内神经元保护作用：长春西汀具有抗缺氧、抗记忆衰退和抗缺血作用。多项研究已经证实，长春西汀可提高缺氧条件下的生存率。长春西汀具有抗氧化剂作用，可防止自由基和脂质环氧化物的形成。可减轻缺氧引起的记忆和学习功能障碍。长春西汀治疗可缩小缺血造成的坏死范围(达25％)，减少神经元坏死和减少神经元损失；(5)透过血脑屏障：长春西汀注射给药2min后，约有5％的原型药进入脑组织中，主要分布在丘脑和基地神经节等部位。

而长春西汀注射液在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物，目前发现的长春西汀主要的降解产物有四种，而且采用121℃过度灭菌，会加速降解产物的出现。目前长春西汀上市注射剂中常加入过多的抗氧化剂，虽然可以有效的保证长春西汀不被降解，但在高温灭菌的条件下也容易氧化降解，产生更多的降解产物，影响溶液的澄清度。另外，长春西汀注射液在长期储存过程中容易产生不溶性颗粒物，影响药品的使用安全，不溶性颗粒的形成显示了延长存储期导致的产品不稳定性，可以造成两类危害，不溶性颗粒进入患者的静脉阻塞静脉血管和静脉给药时造成堵塞过滤器。

由于注射剂在生产过程中需要用到注射用水，虽然经过了除氧和充氮工序，但依然无法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最终灭菌环节需要121℃15min灭菌，高热条件会加剧氧化反应的速率。抗坏血酸在阻止长春西汀氧化的同时，会被氧化而产生很多降解产物。因此，如何防止长春西汀被氧化，同时要尽量减少抗坏血酸氧化产物的数量，也就是说如何调节长春西汀与抗坏血酸两者之间的用量是目前长春西汀注射液生产过程中的一个难题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种安全有效的长春西汀注射液。

为了实现上述目的，本发明的技术方案采用了一种长春西汀注射液，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，水2000份。

所述的水为注射用水。

本发明中每2000ml中含有长春西汀10-20g，抗坏血酸0.1-0.45g，抗氧化剂1-5g，助溶剂6-15g。

所述的助溶剂为柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸或磷酸中的一种或其任意组合。

所述的助溶剂优选柠檬酸或酒石酸。

所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合。

所述的抗氧化剂优选焦亚硫酸钠。

本发明的一种优选技术方案，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，酒石酸6-15份，焦亚硫酸钠2份，水2000份。

进一步地，本发明的另一目的在于提供一种安全有效的长春西汀注射液制备方法。