[发明专利]一种SiO2空心球超声成像造影剂材料及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种SiO₂空心球超声成像造影剂材料及其制备方法和应用。

背景技术

超声成像是利用超声的物理特性和人体器官组织声学性质上的差异，以波形、曲线或图像的形式显示和记录，借以进行疾病诊断的检查方法。由于其具有成像和诊断安全及时，对人体无创伤，价格低廉，轻便快捷，运用广泛等优点而具有重要的研究价值。目前在临床上应用已普及，是医学影像学中的重要组成部分。然而不同生物组织之间回波信号的不同常常会妨碍诊断的准确性，且与其他造影技术相比，对比度较低。为了克服这个缺陷，目前研究者通常采用加入超声成像造影剂的方法得到特定组织的准确信息，所使用的超声造影剂多为由两亲性有机小分子或者聚合物组装而成的微泡。

超声造影剂主要成分为微泡，其由两部分组成：一是由糖类、脂质体、蛋白质或者多聚化合物构成的外壳，二是由气体(如CO₂、全氟碳、SF₆和空气等)构成的核心。它的基本性质就是能够增强组织的回波能力，可以在成像中提高图像的清晰度和对比度，从而提高对疾病检测的灵敏度。目前报道最多的纳米级造影剂是纳米氟烷乳剂，核心是氟烷液体，外层为脂质可连接配体，制成靶向纳米氟烷乳剂；另外一种是含有全氟丙烷气体的纳米微泡造影剂，由于其内部包裹为气体，故其背向散射回声较其它类型的纳米级造影剂相对较强。

目前使用的超声造影剂多为由两亲性有机小分子或者聚合物组装而成的微泡。这种囊泡存在很多问题，比如粒径难以控制；在超声波的作用下极易破裂，成像时间短，无法长期跟踪观察病变组织；且其在血液循环中的耐压性和稳定性也不够理想；回声特性较差，增强效果不明显。此外，功能化的脂质体或者聚合物的价格昂贵。因此如何构筑高效、穿透力强、稳定性高、显像效果好的理想超声造影剂仍是目前研究的难点。

无机SiO₂材料具有很好的生物相容性和机械稳定性，较大的比表面积且孔径可调，其表面可以很容易的修饰上氨基、巯基和羧基等官能团，便于与其它的生物活性分子相连接，得到多功能的纳米材料。目前SiO₂微球的研究主要在药物运输以及药物释放等方面，而将其应用于超声成像造影剂却很少见，特别是从纳米到微米级的不同粒径SiO₂空心球作为超声成像造影剂至今未见报道，因而有待于进一步研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不同粒径的SiO₂空心球超声造影剂材料及其制备方法，并将其应用于体外和体内超声成像。

本发明的SiO₂空心球超声成像造影剂材料，其制备包括以下步骤：

(1)以直径在100～2000nm之间且粒径均一的聚苯乙烯(PS)微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球或聚酰胺-胺微球为模板分散于乙醇中，升温至50～70℃，加入无机硅源，水解10～30min，然后加入氨水调节pH值至8～10，反应30～60min，再加入带有氨基的有机硅源反应10～12h，取沉淀得到表面带氨基的核壳结构微球；

(2)在60～120℃条件下萃取8～10h去除模板，得到表面带氨基的SiO₂空心球；

(3)将表面带氨基的SiO₂空心球加入经活化羧基步骤的聚乙二醇(PEG)的二甲基亚砜或者N，N-二甲基甲酰胺溶液中反应6～10h，取沉淀即得SiO₂空心球超声成像造影剂。

由于聚乙二醇是一个很好的亲水基团，因此得到的SiO₂空心球具有很好的水溶性和分散性。

步骤(1)中微球模板在乙醇分散液中的固含量为0.5wt％～1wt％。

步骤(1)所述的无机硅源为正硅酸乙酯或四甲氧基硅烷。

步骤(1)中微球模板与无机硅源的质量比为0.5～1∶1。

步骤(1)所述的带有氨基的有机硅源为3-氨基丙基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、γ-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-巯基丙基三甲氧基硅烷。

步骤(1)中无机硅源与带有氨基的有机硅源的质量比为8～20∶1。

步骤(2)中优用THF萃取去除模板，所述表面带氨基的核壳结构微球与THF用量比为0.5～2mg/mL。

步骤(3)所述活化羧基步骤为：将PEG溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，按照PEG∶EDC∶NHS＝1∶1∶1～3的摩尔比加入EDC和sulfo-NHS，搅拌活化羧基4～5h。

步骤(3)中氨基与羧基的摩尔比为1∶0.8～1.2。