[发明专利]一种大分子-顺铂复合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种大分子-顺铂复合物，并提供该复合物的制备方法与应用，属于抗癌药物的制备领域。

背景技术：

癌症己成为人类第二大致死病因，大量的人力、物力和财力已被投入到抗癌药物的开发上。目前世界上的抗癌药物己经超过上百种，在这些抗癌药主要有顺铂、紫杉醇、阿霉素和喜树碱等。这些用于临床治疗的大多数抗肿瘤药物对组织都具有很高的毒副作用、且溶解度低、难以给药，副作用多等缺陷，因此在临床使用上有很大的局限性。

顺铂[cis-dichlorodiammineplatinum(II)，CDDP]为重金属络合物，在临床上广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，是治疗癌症的首选药物之一，属周期非特异性抗癌药，抗癌谱广。顺铂杀伤肿瘤细胞的作用原理是：与DNA交联连接形成相当稳定的复合物锁住DNA，造成DNA的损伤，破坏DNA的复制、转录，从而抑制DNA和RNA的合成。但因其溶解度低、无靶向性、在体内很快会和蛋白结合而失效，且铂半衰期很长，体内毒性大，尤其具有肾毒性、神经毒性、骨髓抑制和严重的胃肠道反应，因此在临床应用上仍受到很大限制。

为解决上述缺陷，有研究将其载于高分子载体上，使得顺铂可以靶向性输送到肿瘤组织(即被动靶向)，目前，国外报道的几种载体有微球体、纳米微粒、脂质体和微型胶囊等，它们均极大地提高了药物的生物利用率，有效地降低药物的毒副作用，但其仍存在稳定性差，药物无明显缓释性等缺点。

聚氨基酸是一种水溶性，生物降解，不含毒性的生物高分子。目前，聚氨基酸在医药领域中的应用较多，因其具有良好的生物亲和性和生物降解性，作为药物载体，可实现药物的缓释性、靶向性，提高药物水溶性，降低药物毒副作用，从而可以提高药物的疗效、扩大药物的使用范围。叶海峰等(Haifeng Ye，Li Jin，Rongzhang Hu，et al.Poly(γ，L-glutamic acid)-cisplatin conjugate effectively inhibits human breast tumor xenografted in nude mice[J].Biomaterials，2006，27(35)：5958-5965.)以γ-聚谷氨酸作为载体连接顺铂，制备得聚谷氨酸-顺铂复合物；李文娟等(李文娟，冯震，薛晓敏，等。γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物的制备及其生物活性[J]中国医药生物技术，2010，5(2)：98-104.)以γ-聚谷氨酸天冬氨酸作为载体连接顺铂，制备得γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物，两者均得到较好的结果，顺铂的水溶性和毒性得到大大改善，但前者仅以小分子γ-聚谷氨酸作为载体，制备得的复合物载药量仅为9～12％，存在载药量低、载体用量大和释放率低的缺点，后者虽然有所改进，但复合物的载药量和顺铂的有效结合率仍较低，其顺铂有效结合率仅为30％。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种由聚氨基酸经小分子酸修饰后作为载体与顺铂通过离子键结合形成一种大分子-顺铂复合物，这样改善顺铂水溶性，降低其毒性的同时也增大了复合物的载药量和顺铂的有效结合率，并且改善了复合物中顺铂的释放行为。

本发明目的之二在于提供一种简单易行，安全有效的新型载体聚合物——聚氨基酸衍生物的制备方法。

本发明目的之三在于提供一种成本低廉，操作简单的大分子-顺铂复合物的制备方法。

本发明目的之四在于提供该大分子-顺铂复合物在抗肿瘤领域的应用。

因此，本发明提供一种大分子-顺铂复合物，其特征是，所述复合物由聚氨基酸用小分子修饰剂修饰得到聚氨基酸衍生物，再通过离子键与顺铂结合而得到，

其中所述的聚氨基酸包含但不局限于γ-聚谷氨酸(γ-PGA)、ε-聚赖氨酸(ε-PL)、聚天冬氨酸(PASP)和聚精氨酸(PAA)，优选γ-聚谷氨酸(γ-PGA)和ε-聚赖氨酸(ε-PL)，其结构通式分别为：

其中，γ-PGA与ε-PL分子量为5～60KDa。

其中所述的小分子修饰剂为含两个以上羧基的酸或该酸的酯，主要包含L-谷氨酸、L-天冬氨酸、柠檬酸、氨基丙二酸、丙三酸等，以最常见为例，其结构式可以表示如下，但不限于此，其中n＝0、1、2、3。

γ-PGA的侧链羧基既可以用含游离羟基的酸修饰，也可以用含游离氨基的酸修饰，而ε-PL的侧链氨基因其需与游离羧基反应，因此，上述含三个以上游离羧基的修饰剂均可用来修饰ε-PL。