[发明专利]一种大分子-顺铂复合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种大分子-顺铂复合物，其特征是，所述复合物由聚氨基酸用小分子修饰剂修饰得到聚氨基酸衍生物，再通过离子键与顺铂结合而得到，其中聚氨基酸包含但不局限于γ-聚谷氨酸、ε-聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚精氨酸，其中小分子修饰剂为含两个以上羧基的酸或该酸的酯，包含L-谷氨酸、L-天冬氨酸、柠檬酸、氨基丙二酸、丙三酸；所述复合物的分子量为40～70KDa。

2.如权利要求1中所述的复合物，其特征是顺铂与修饰后的聚氨基酸有多种结合方式，可以是成环结合，也可以是开环结合，其结合主要是通过顺铂中的氯离子与聚氨基酸衍生物的活性羧基反应来实现的。

3.如权利要求1中所述的复合物，其特征是选自以下复合物：

γ-聚谷氨酸柠檬酸-顺铂复合物；

γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物；

γ-聚谷氨酸氨基丙二酸顺铂复合物；

ε-聚赖氨酸柠檬酸顺铂复合物；

ε-聚赖氨酸丙三酸顺铂复合物；

聚天冬氨酸柠檬酸-顺铂复合物；

聚天冬氨酸谷氨酸顺铂复合物；

聚天冬氨酸氨基丙二酸顺铂复合物；

聚精氨酸柠檬酸顺铂复合物；

聚精氨酸丙三酸顺铂复合物。

4.权利要求1的复合物的制备方法，其特征是其中聚氨基酸衍生物的制备方法包括以下步骤：

(1)将聚氨基酸溶于反应溶剂中，在多肽缩合剂的作用下与小分子修饰剂进行反应，通过聚氨基酸侧链羧基或氨基与小分子修饰剂中游离羟基、氨基或羧基的酯化或酰胺化作用，将小分子修饰剂连接于聚氨基酸上；

(2)透析除去小分子物质，冷冻干燥得聚氨基酸衍生物。

5.如权利要求4中所述的制备方法，其特征是步骤(1)的反应溶剂可以是惰性有机溶剂，如DMSO，DMF或环己烷，也可以是纯水，优选纯水做反应溶剂；参与反应的多肽缩合剂可以是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，二环己基碳化二亚胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑(CDI)，N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHSS)，1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，优选为EDCI与NHSS组合参与反应；小分子修饰剂与聚氨基酸(-COOH或-NH2)的摩尔比为0.5∶1～5∶1，优选比例为1∶1；反应时间为6h～24h，优选反应时间为24h；反应pH为7.0～9.0，优选为7.5～8.5。

6.权利要求1中所述复合物的制备方法，该方法包括：

(1)将顺铂与硝酸银在纯水中反应，对顺铂进行充分水化；

(2)将顺铂与硝酸银的反应液离心取上清，得水化后的顺铂；

(3)将聚氨基酸衍生物溶于水化后的顺铂溶液中，调节pH至7.0～9.0，通过离子键将顺铂连于聚氨基酸衍生物上；

(4)透析除去未反应的顺铂，冷冻干燥即得。

7.如权利要求6中所述复合物的制备方法，其特征是该方法中步骤(1)提供的顺铂水化反应，顺铂与硝酸银的摩尔比例为1∶2；反应时间为12～36h，优选24h；该反应需避光。

8.如权利要求6中所述复合物的制备方法，其特征是所述步骤(3)中顺铂与聚氨基酸衍生物的结合方式是离子键结合，顺铂与载体聚合物的摩尔比为1∶1～5∶1，优选为5∶1；该反应的pH为7.0～9.0，优选为7.5～8.0；该反应的反应温度为25℃～37℃，优选为25℃；该反应的反应时间为24～48h，优选为24h。

9.如权利要求6中所述复合物的制备方法，其特征是所述步骤(4)中提供的复合物的纯化方法既可以采用透析袋透析纯化，也可以采用离心浓缩管纯化。

10.权利要求1中所述的复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。