[发明专利]一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，尤其涉及一种化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法。

背景技术

外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以本产品市场需求大，前景很好。

目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制备方法主要有：

1)以外消旋的4-氯二苯甲醇为起始原料，经邻苯二甲酸酐酯化、马钱子碱、二甲基马钱子碱拆分、游离，再跟氯乙醇发生醚化反应，然后与哌嗪反应，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物(Ⅰ)；另外还介绍了一种方法，用L-(+)-酒石酸直接拆分外消旋的氯哌斯汀，后经游离、与芬地柞酸成盐制得目标化合物(Ⅰ)；(专利EP0385491，1989.03.03)。

具体合成路线如下：

第一种合成方法拆分试剂用到马钱子碱、二甲基马钱子碱极毒，为植物提取物，价格昂贵不易得，另外拆分收率只有20％左右，导致产品成本昂贵，不适合工业化生产。第二条路线用D-酒石酸直接拆分外消旋氯哌斯汀，得到光学纯的左旋氯哌斯汀旋光度与文献报道有一定的差距，光学纯度不高，导致产品质量不合格，这些均不利于产品的工业化生产；

2)以外消旋的4-氯二苯甲醇为起始原料，经琥珀酸酐酯化、无水奎宁拆分、游离，然后与N-氯乙基哌啶反应制得目标化合物(Ⅰ)(专利EP0894794A，1997.07.31)，

具体合成路线如下：

该工艺路线步骤较短也革除了极拆分剂马钱子碱的使用，但是该工艺拆分过程却用到了价格昂贵的植物提取物，奎宁极易吸潮，而且不易回收，所以导致产品成本昂贵。最重要的是，拆分过程析晶出来的不是所要的L-琥珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐，而是异构体D-琥珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐，需要的L-琥珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐在拆分母液中，从而导致需要的产品不易得到，而且不能保证产品的光学纯度。拆分收率很低，这些均增加了产品工业化的难度；

以上这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是要得到光学纯的左旋氯哌斯汀要借助拆分手段，从而导致产品总收率低、生产成本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成简单、收率高、污染小的制备左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法

本发明的技术方案如下：一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其关键在于：以4-氯苯甲醛为起始原料，在手性配体(R)-DPP-H₈-binol和催化剂钛酸异丙酯作用下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。

本发明采用一种更为先进的合成方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇。使用不对称催化的方法合成左旋的4-氯二苯甲醇，优点在于工艺简单，反应的立体选择性高，仅需将催化剂和产物的分离即可得到高纯度的产物。

由于不对称合成基本上是定向反应，理论收率可达100％，实际收率可达95％以上，不像拆分理论上只有50％，实际拆分结果只有30％左右，光学纯度e.e％值可达99％以上，另外所得手性配体可以重复套用，达到一劳永逸的效果，从而简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；保护了操作人员的健康和对环境的污染，适合工业化生产。

操作中，本发明的方法具体是由下列方案完成，包括以下步骤：

(1)以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H₈-binol，甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护制得手性配体(R)-DPP-H₈-binol(Ⅵ)；

(2)以4-氯苯甲醛为起始原料，在手性配体(Ⅳ)与催化剂催化下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇(Ⅲ)：

(3)与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)；

(4)左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)与芬地柞酸直接成盐制得目标化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐(Ⅰ)；