[发明专利]一种合成4-苯基-4-氧代-2-(1-苯乙胺基)丁酸乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学制备方法，特别涉及一种合成4-苯基-4-氧代-2-(1-苯乙胺基)丁酸乙酯的方法。

技术背景

心血管疾病是目前困扰人类的健康的主要疾病。而普利类药物是目前国际上公认的治疗心血管疾病的有效药物，已经得到国内外研究机构和生产厂家的密切重视。贝那普利、赖诺普利等的关键中间体为(S)-4-苯基-4-氧代-2-((S)-1-苯乙胺基)丁酸乙酯。目前，该类中间体的普遍生产路线是由(E)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯与(S)-苯乙胺发生Michael加成反应获得(如下反应式所示)。

上述反应中使用的原料(E)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯通常由苯与顺丁烯二酸酐发生Fridel-Crafts酰化反应、进而酯化而得。其中Fridel-Crafts酰化反应步骤用到大量的三氯化铝，三废排放较为严重。

发明内容

本项目要解决的技术问题是提供一种反应步骤较少、原料简单易得、反应条件温和、产生三废较少的合成4-苯基-4-氧代-2-(1-苯乙胺基)丁酸乙酯的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种合成4-苯基-4-氧代-2-((S)-1-苯乙胺基)丁酸乙酯的方法，其特征在于：以苯乙酮、乙醛酸乙酯、(S)-苯乙胺为原料，在催化剂存在下于有机溶剂中25-35℃反应2-5天，反应结束后所得反应混合物经后处理得到(S)-4-苯基-4-氧代-2-((S)-1-苯乙胺基)丁酸乙酯和(R)-4-苯基-4-氧代-2-((S)-1-苯乙胺基)丁酸乙酯，反应式如下所示：

所述苯乙酮、乙醛酸乙酯、(S)-苯乙胺、催化剂的投料物质的量比为1.0～3.0∶1.0～2.0∶1.0～2.0∶0.1～1.0。

所述有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇、二甲亚砜、二氯甲烷、甲苯。

所述的催化剂选自L-脯氨酸、L-脯氨酸-四氢吡咯、L-脯氨酸-三氟乙酸、L-脯氨酸-In(OTf)₃、L-脯氨酸-Sm(OTf)₃、L-脯氨酸-Zn(OTf)₂、L-脯氨酸-Cu(OTf)₂、L-脯氨酸-AgOTf中的一种。

所述的后处理为：反应结束后所得反应混和物直接浓缩，用乙酸乙酯和石油醚(15∶1，V∶V)作淋洗液，快速从硅胶柱上分离。

一种合成4-苯基-4-氧代-2-((R)-1-苯乙胺基)丁酸乙酯的方法，其特征在于：以苯乙酮、乙醛酸乙酯、(R)-苯乙胺为原料，在催化剂存在下于有机溶剂中25-35℃反应2-5天，反应结束后所得反应混合物经后处理得到(R)-4-苯基-4-氧代-2-((R)-1-苯乙胺基)丁酸乙酯及(S)-4-苯基-4-氧代-2-((R)-1-苯乙胺基)丁酸乙酯：反应式如下所示：

所述苯乙酮、乙醛酸乙酯、(R)-苯乙胺、催化剂的投料物质的量比为1.0～3.0∶1.0～2.0∶1.0～2.0∶0.1～1.0。

所述有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇、二甲亚砜、二氯甲烷、甲苯。

所述的催化剂选自L-脯氨酸、L-脯氨酸-四氢吡咯、L-脯氨酸-三氟乙酸、L-脯氨酸-In(OTf)₃、L-脯氨酸-Sm(OTf)₃、L-脯氨酸-Zn(OTf)₂、L-脯氨酸-Cu(OTf)₂、L-脯氨酸-AgOTf中的一种。

所述的后处理为：反应结束后所得反应混和物直接浓缩，用乙酸乙酯和石油醚(15∶1，V∶V)作淋洗液，快速从硅胶柱上分离。

与现有技术相比，本发明的优点主要体现在：

a)采用三组分一锅法制备，减少三废排放量；

b)所用原料简单、易得；

c)反应条件温和，操作简单。

具体实施方式

以下以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明不局限于以下实施例。

实施例1：