[发明专利]一种盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸克林霉素棕榈酸酯(Clindamycin Palmitate Hydrochloridum)，化学名称6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷2-棕榈酸酯盐酸盐，分子式C₃₄H₆₃ClN₂O₆S.HCl，分子量699.87，结构式：

盐酸克林霉素棕榈酸酯是克林霉素的衍生物，在体外无抗菌活性，在体内经酯酶水解形成克林霉素而发挥抗菌活性，克林霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。

临床上盐酸克林霉素棕榈酸酯主要用于革兰氏阳性细菌引起的下列感染性疾病，扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等；急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等；皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等；泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等；其他：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。此外，也用于厌氧菌引起的各种感染性疾病，脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎；皮肤和软组织感染、败血症；腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿；女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管剂卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。

国内外众多专利报道了盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成方法和精制方法。

英国专利GB1205083公开了一种制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的方法，该方法以茴香醚为保护剂和盐酸克林霉素一起回流水分制备得3，4-位羟基保护的盐酸克林霉素和棕榈酰氯反应、水解脱保护制备得盐酸克林霉素棕榈酸酯。该专利获得最终产品时采用了将反应残留物溶于丙酮，所得溶液倾入乙腈中得到沉淀，最后再以氮气保护下过滤，并在氮气流存在下干燥获得成品。

保加利亚专利BG61652采用和GB1205083类似的方法反应方式，在获得最终产品时，采用了将反应后的粗品溶解于水，然后采用类似喷雾干燥的方式除去水分而得到成品的方法。

中国专利CN1332967C公开了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的制备方法，该方法将缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于50-90℃的水浴中反应得到棕色稠状物；所得粘稠物全部溶解于冰醋酸、水，水解后干燥，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色蜡状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌滴加乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯。

这些方法能够有效制备盐酸克林霉素棕榈酸酯，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。

发明内容

为了克服上述现有纯化技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯纯度低的缺陷，本发明人通过大量筛选实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法难于获得高纯度高产率的盐酸克林霉素棕榈酸酯。本发明人经过研究，意外发现了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制纯化方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品，同时能够减少毒副作用，提高制剂产品质量，并适合于工业化生产。

本发明提供的精制方法所针对的盐酸克林霉素棕榈酸酯是目前已知的合成方法所制得的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品或者市售的盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药，以下统称为本发明所采用的原料盐酸克林霉素棕榈酸酯。

本发明提供包括如下处理步骤的精制方法能够大幅度提高原料盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯度：

步骤1，将盐酸克林霉素棕榈酸酯溶于水、氯仿和/或甲醇中，任选进行加热，然后降温，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸克林霉素棕榈酸酯的滤液；

步骤2，进行柱层析上样，用氯仿和甲醇组成的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位；

步骤3，在不高于70℃的温度下，向含有盐酸克林霉素棕榈酸酯的洗脱液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于2～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得盐酸克林霉素棕榈酸酯。

以下具体描述本发明。

一般情况下，原料盐酸克林霉素棕榈酸酯中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯度。