[发明专利]酰胺类化合物在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及抗阿尔兹海默症药物，尤其涉及酰胺类化合物在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。 

背景技术

阿尔兹海默症，又称老年痴呆是一种神经退行性疾病，主要的临床表现是在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面发生了障碍。病人的记忆能力逐渐衰退。Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)在脑部的聚集是阿尔兹海默症重要的病理特征。Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)能够毒害神经元细胞，从而导致神经细胞的调亡。Aβ淀粉样蛋白对神经元细胞的毒害作用和烟碱乙酰胆碱受体(AChR)有关。AChR被激活是神经信号传导的开始，Aβ淀粉样蛋白能够影响α7AChR的三维结构，阻止其被激动剂激活。因此，烟碱乙酰胆碱受体(AChR)，特别是α7烟碱乙酰胆碱受体是目前抗阿尔兹海默症药物最重要的靶点之一。目前，设计针对于α7烟碱乙酰胆碱受体特异性的激动剂和正向变构调控剂已经成为设计抗阿尔兹海默症药物的重要手段。 

3-(2，4-二甲氧基苯甲基)假木贼碱(3-(2，4-dimethoxybenzylidine)anabaseine，GTS21，又称DMXBA)是一种已知的α7nAChR激动剂，被证明可以用于治疗阿尔兹海默症。目前已经处于II期临床研究阶段。 

GTS21的结构式如下： 

α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)是阿尔兹海默症的重要靶点之一。本发明人设计了针对于该受体的配体小分子化合物1-6。通过实验，证实了化合物2-4是特异性的α7nAChR的正向变构调控剂，化合物1-6是α3β4，α4β2，α1β1γδ三种烟碱乙酰胆碱受体的非竞争性抑制剂。因而，它们都可以制备作用于胆碱类受体的抗阿尔兹海默症药物。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于根据酰胺类化合物1-6的特性，研究设计用于制备抗阿尔兹海默症的药物。 

本发明提供了酰胺类化合物1-6在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。 

本发明提供了酰胺类化合物1-6，其结构式如下： 

酰胺类化合物2-4为新型α7nAChR正向变构调控剂，酰胺类化合物1-6为新型的α3β4，α4β2，α1β1γδ非竞争性抑制剂。 

化合物1-6可以通过制备得到。 

本发明人进行了下列实验： 

(1)Ca²⁺通透性实验：实验显示，化合物2-4本身不能激动α7nAChR，但是用化合物2-4预处理实验材料之后，地棘蛙素(epibatidine)对α7nAChR的激动作用明显增强。即化合物2-4是α7nAChR的正向变构调控剂。 

化合物1-6能够抑制地棘蛙素引起的α3β4，α4β2，α1β1γδAChRs的Ca2+流，因而化合物1-6是这三种受体的抑制剂。 

(2)同位素结合试验：实验显示，化合物2-4能够增强地棘蛙素和α7nAChR的结合能力。而化合物1-6对地棘蛙素和α3β4，α4β2，α1β1γδAChRs的结合能力无影响，说明化合物1-6是α3β4，α4β2，α1β1γδAChRs的非竞争性抑制剂。 

上述实验说明，化合物2-4可以增强激动剂对α7乙酰胆碱能受体的激动作用，即作为α7乙酰胆碱能受体的正向变构调控剂。化合物1-6是α3β4，α4β2，α1β1γδAChRs的非竞争性抑制剂。因而，化合物1-6可以用于制备抗阿尔兹海默症药物。 

本发明所述抗阿尔兹海默症药物由化合物1-6作为活性成分与药用辅料组成药物组合物。 

本发明提供了新的抗阿尔兹海默症药物，化合物2-4是新型的α7乙酰胆碱能受体的正向变 构调控剂，有较大的临床应用价值。 

附图说明

图1地棘蛙素能够引发跨膜的Ca²⁺流而化合物1-4不能 

图2化合物2-4能够不同程度的增强地棘蛙素所引起的Ca²⁺流 

图3地棘蛙素引起的hα4β2胆碱受体的Ca²⁺流能够被化合物1-6抑制 

图4地棘蛙素引起的hα3β4胆碱受体的Ca²⁺流能够被化合物1-6抑制 

图5地棘蛙素引起的hα1β1γδ胆碱受体的Ca²⁺流能够被化合物1-6抑制 

图6化合物2-4能够增强hα7烟碱乙酰胆碱受体和其激动剂地棘蛙素的结合 

具体实施方式