[发明专利]温敏性核壳型囊泡控释药物载体、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及核壳结构型控释药物载体，更具体涉及囊泡表面高分子修饰的制备方法及作为药物载体的应用。

背景技术

表面活性剂具有两亲性的分子结构，常用于增强界面活性、降低界面张力，或自组装形成各种形状的胶束、液晶，在决定界面的流变学特性以及两相物质传递方面起着十分重要的作用，在美容化妆品、医药品以及各种乳化分散技术中有重要的应用价值。

天然生物表面活性剂是一类具有表面活性的天然化合物，它除了具有与一般化学表面活性剂相同的作用外，还以其安全、无毒、良好的生物可降解性和相容性，良好的热及化学稳定性等优点，在生物医药、环保及石油工业等领域倍受重视。生物表面活性剂的亲水基团可以是离子或非离子形式的单糖、二糖、多糖、羧基、氨基或肽链；疏水基团则由饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或带羟基的脂肪酸组成。其种类很多，依据它们的化学组成和微生物来源可分为磷脂、糖脂、脂肽和脂蛋白等。其中，磷脂、糖脂是生命组织细胞膜骨架的重要组成，也是近年来的研究热点之一。

两亲性的磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，称为脂质体。自从1965年英国科学家Bangham发现脂质体以来，由于其结构类似生物膜，作为药物载体使用时，囊泡中心的亲水区可包封水溶性药物而囊泡的疏水基团的夹层中可包封脂溶性药物，并且可以提高药物稳定性及靶向性，降低药物毒性，延缓释放，因此得到广泛而深入的研究。但是，脂质体囊泡仍然存在着文献D.R.Khan，E.M.Rezler，J.L.-Fields and G.B.Fields：Chem.Biol.Drug Des.71(2008)，3和S.Sriwongsitanont and M.Ueno：Colloid Polym.Sci.282(2004)，753报道的易聚集、沉降，结构稳定性差等问题，以及文献S.K.E.Messerschmidt，A.Musyanovych，M.Altvater，P.Scheurich，K.Pfizenmaier，K.Landfester and R.E.Kontermann：J.Controlled Release 137(2009)，69、文献S.Sriwongsitanont and M.Ueno：Chem.Pharm.Bull.50(9)(2002)，1238和S.Sriwongsitanont and M.Ueno：Colloid Polym.Sci.282(2004)，753报道的易被网状内皮系统摄取，体内循环周期短等的缺陷，因此，需要进一步对脂质体囊泡结构进行修饰和加工。目前，虽然有人通过对脂质体囊泡的修饰来增加其体内循环时间和结构的稳定性，但是没有制备成核壳结构的，且效果都不够理想。

本发明者以脂质体囊泡为核心，依靠化学键、静电力等作用使生物大分子和温敏高分子在囊泡外表形成“复合凝胶外壳”，以增加囊泡的稳定性并达到多重释放药物的效果，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种温敏型核壳结构控释药物载体。

本发明提供的温敏型核壳结构控释药物载体由内核囊泡和外层高分子复合凝胶构成。

本发明的药物载体中内核采用的囊泡为生物表面活性剂构成的脂质体囊泡，外层为天然生物大分子构成的温敏性高分子凝胶。

构成内核脂质体囊泡的生物表面活性剂可选自磷脂和糖脂，优选磷脂。

本发明的药物载体外层中的天然生物大分子为酸性多糖生物可降解材料，例如，透明质酸(HA)、软骨素、壳聚糖等，优选HA；温敏高分子可采用生物相容性和温度敏感性聚合物，较佳为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)。

本发明药物载体中的内核脂质体囊泡和多糖生物可降解材料间通过化学键进行链接。

在一个优选实施方式中，本发明选择透明质酸(HA)生物可降解材料，将透明质酸(HA)与甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)连接成HA-GMA，该链上的GMA分子内含有碳碳双键，可进行自由基反应，具有很高的反应灵活性，可与内核脂质体囊泡发生自由基反应，而形成外层高分子复合凝胶。

在一个优选实施方式中，外层高分子复合凝胶中的温敏高分子是聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)，由N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)在交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)存在下交联反应而形成，并且与酸性多糖分子链发生交联反应，所形成的网络状复合凝胶结构能够固定并包裹在脂质体的外侧。

本发明提供的药物载体的制备方法包括以下步骤：